XBP1
| edit |
XBP1 (de l'anglès X-box binding protein 1, proteïna d'unió a la caixa X 1), també coneguda com a XBP2 i TREB5, és una proteïna que en humans és codificada pel gen XBP1.[1][2] El gen XBP1 es troba al cromosoma 22, i se n'ha identificat un pseudogen íntimament relacionat al cromosoma 5.[3] La proteïna XBP1 és un factor de transcripció que regula l'expressió de gens importants per al correcte funcionament del sistema immunitari i en la resposta a l'estrès cel·lular.[4]
Descobriment modifica
XBP-1 és un factor de transcripció que conté un domini bZIP. A l'inici es va identificar per la seva capacitat d'unió a la caixa X, un element transcripcional del promotor de l'antigen leucocitari humà DR alfa.[2]
Funció modifica
Regulació gènica de l'MHC de classe II modifica
L'expressió de la proteïna és necessària per a la transcripció d'un subconjunt de gens del complex major d'histocompatibilitat de classe II.[5] A més a més, XBP1 heterodimeritza amb altres factors de transcripció amb domini bZIP com ara c-fos.[5]
L'expressió de XBP-1 està controlada per la citocina IL-4 i l'anticòs IGHM.[6] Al seu torn, XBP1 controla l'expressió de l'IL-6, que promou el creixement de plasmòcits, i d'immunoglobulines en limfòcits B.[6]
Diferenciació de plasmòcits modifica
XBP-1 també és essencial per a la diferenciació de plasmòcits (un tipus de cèl·lula immunitària secretora d'anticossos).[6] Aquesta diferenciació requereix no només l'expressió de XBP-1 sinó l'expressió de l'isoforma empalmada (vegeu empalmament) XBP-1s. XBP-1 regula la diferenciació dels plasmòcits de manera independent a les seves funcions conegudes en la resposta a estrès al reticle endoplasmàtic.[7] Una expressió anormal de XBP-1 provoca una desregulació d'IRF-4 i Blimp1, dos gens importants en la diferenciació de plasmòcits, i plasmòcits mancats de XBP-1 no són capaços de colonintzar els seus nínxols al moll de l'os, ni de permetre la secreció d'anticossos.[7]
Replicació viral modifica
La proteïna s'ha identificat com a factor de transcripció cel·lular que s'uneix a un amplificador genètic al promotor de tipus 1 del virus de la leucèmia de cèl·lules T. La producció de XBP-1s durant la diferenciació de plasmòcits també sembla jugar un rol en la reactivació des de la latència de virus d'Epstein-Barr i herpesvirus associats al sarcoma de Kaposi.
Resposta a l'estrès al reticle endoplasmàtic modifica
XBP-1 forma part de la resposta a l'estrès al reticle endoplasmàtic (RE), la resposta a proteïnes mal plegades (UPR).[6] Condicions que excedeixin la capacitat del RE hi provocaran un estrès i desencadenaran la resposta a proteïnes mal plegades. Com a conseqüència s'allibera GRP78 d'IRE1 per donar suport al plegament de proteïnes.[8] IRE1 oligomeritza i activa el seu domini ribonucleasa mitjançant autofosforilació. L'IRE1 activada catalitza l'escissió d'un intró no convencional de 26 nucleòtids de l'mRNA XBP-1u, de manera mecanísticament similar a l'empalmament de pre-tRNA. L'eliminació d'aquest intró causa un desplaçament del marc de lectura de la seqüència codificant de XBP-1, provocant la traducció d'una isoforma XBP-1s de 376 aminoàcids i 54 kDa en comptes de la isoforma XBP-1u, de 261 aminoàcids i 33 kDa. A més a més, la ràtio XBP-1u/XBP-1s es correlaciona amb el nivell d'expressió de proteïnes per tal d'adaptar la capacitat de plegament del RE als requeriments corresponents.[9]
Importància clínica modifica
Alteracions en XBP-1 condueixen a un increment de l'estrès al reticle endoplasmàtic, provocant en conseqüència un agument de la susceptibilitat als processos inflamatoris que pot contribuir a la malaltia d'Alzheimer.[10] Al còlon, anomalies en XBP-1 s'han relacionat amb la malaltia de Crohn.[11]
Un polimorfisme de nucleòtids simples, C-116G, a la regió promotora de XBP-1 ha estat examinat en relació a trets de la personalitat. No es va poder establir cap relació.[12]
Interaccions modifica
S'ha demostrat la interacció de XBP-1 amb el receptor d'estrogen alfa.[13]
Referències modifica
- ↑ «Entrez Gene: XBP1 X-box binding protein 1».
- ↑ 2,0 2,1 Liou HC, Boothby MR, Finn PW, Davidon R, Nabavi N, Zeleznik-Le NJ, Ting JP, Glimcher LH «A new member of the leucine zipper class of proteins that binds to the HLA DR alpha promoter». Science, 247, 4950, Març 1990, pàg. 1581–4. DOI: 10.1126/science.2321018. PMID: 2321018.
- ↑ Liou HC, Eddy R, Shows T, Lisowska-Grospierre B, Griscelli C, Doyle C, Mannhalter J, Eibl M, Glimcher LH «An HLA-DR alpha promoter DNA-binding protein is expressed ubiquitously and maps to human chromosomes 22 and 5». Immunogenetics, 34, 5, 1991, pàg. 286–92. DOI: 10.1007/BF00211992. PMID: 1718857.
- ↑ Yoshida H, Nadanaka S, Sato R, Mori K «XBP1 is critical to protect cells from endoplasmic reticulum stress: evidence from Site-2 protease-deficient Chinese hamster ovary cells». Cell Structure and Function, 31, 2, 2006, pàg. 117–25. DOI: 10.1247/csf.06016. PMID: 17110785.
- ↑ 5,0 5,1 Ono SJ, Liou HC, Davidon R, Strominger JL, Glimcher LH «Human X-box-binding protein 1 is required for the transcription of a subset of human class II major histocompatibility genes and forms a heterodimer with c-fos». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 10, Maig 1991, pàg. 4309–12. DOI: 10.1073/pnas.88.10.4309. PMC: 51648. PMID: 1903538.
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 Iwakoshi NN, Lee AH, Vallabhajosyula P, Otipoby KL, Rajewsky K, Glimcher LH «Plasma cell differentiation and the unfolded protein response intersect at the transcription factor XBP-1». Nat. Immunol., 4, 4, Abril 2003, pàg. 321–9. DOI: 10.1038/ni907. PMID: 12612580.
- ↑ 7,0 7,1 Hu CC, Dougan SK, McGehee AM, Love JC, Ploegh HL «XBP-1 regulates signal transduction, transcription factors and bone marrow colonization in B cells». EMBO J., 28, 11, Abril 2009, pàg. 1624–36. DOI: 10.1038/emboj.2009.117. PMC: 2684024. PMID: 19407814.
- ↑ Kaufman RJ «Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum: coordination of gene transcriptional and translational controls». Genes Dev., 13, 10, Maig 1999, pàg. 1211–33. PMID: 10346810.
- ↑ Kober L, Zehe C, Bode J «Development of a novel ER stress based selection system for the isolation of highly productive clones». Biotechnol. Bioeng., 109, 10, Octubre 2012, pàg. 2599–611. DOI: 10.1002/bit.24527. PMID: 22510960.
- ↑ Casas-Tinto, S; Zhang, Y, Sanchez-Garcia, J, Gomez-Velazquez, M, Rincon-Limas, DE, Fernandez-Funez, P «The ER stress factor XBP1s prevents amyloid-{beta} neurotoxicity.». Human Molecular Genetics, 20, 11, 25-03-2011, pàg. 2144–60. DOI: 10.1093/hmg/ddr100. PMC: 3090193. PMID: 21389082.
- ↑ Kaser A, Lee AH, Franke A, Glickman JN, Zeissig S, Tilg H, Nieuwenhuis EE, Higgins DE, Schreiber S, Glimcher LH, Blumberg RS «XBP1 links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel disease». Cell, 134, 5, Setembre 2008, pàg. 743–56. DOI: 10.1016/j.cell.2008.07.021. PMC: 2586148. PMID: 18775308.
- ↑ Kusumi I, Masui T, Kakiuchi C, Suzuki K, Akimoto T, Hashimoto R, Kunugi H, Kato T, Koyama T «Relationship between XBP1 genotype and personality traits assessed by TCI and NEO-FFI». Neurosci. Lett., 391, 1–2, Desembre 2005, pàg. 7–10. DOI: 10.1016/j.neulet.2005.08.023. PMID: 16154272.
- ↑ Ding L, Yan J, Zhu J, Zhong H, Lu Q, Wang Z, Huang C, Ye Q «Ligand-independent activation of estrogen receptor alpha by XBP-1». Nucleic Acids Res., 31, 18, Setembre 2003, pàg. 5266–74. DOI: 10.1093/nar/gkg731. PMC: 203316. PMID: 12954762.