El [[1764]] s'anuncia formalment l'adquisició de Louisiana per part d'Espanya. el [[1766]] [[Antonio de Ulloa]] comença a exercir el càrrec de primer governador espanyol de Louisiana. el [[1768]] es produeix una revolta ja que el governador no era del gust dels colons. [[Alejandro O'Reilly]], el segon governador, la sufoca i estableix la llei espanyola, i prohibeix l'esclavitud dels indígenes.
La figura més coneguda del període espanyol va ser [[Bernardo de Gálvez y Madrid]], nomenat governador de Louisiana, a qui va correspondre dictar la [[Guerra angloespanyola deanglo-espanyola (1779-1783)|declaració de guerra]] d'Espanya contra la Gran Bretanya el [[8 de maig]] de [[1779]].<ref name="Gayarré1867">{{ref llibre|autor=Charles Gayarré|títol=History of Louisiana: The Spanish domination|url=http://books.google.cat/books?id=tXQOAAAAIAAJ&printsec=frontcover&hl=es#v=onepage&q&f=false|any=1867 |editorial=Widdleton}}</ref> Derrotà els britànics a les [[Batalla de Baton Rouge (1779)|batalles de Baton Rouge]],{{CC|data=juliol de 2013}} [[Natchez]], [[Batalla de Mobile (1781)|Mobile]]{{CC|data=juliol de 2013}} i [[Batalla de Pensacola (1781)|Pensacola]],{{CC|data=juliol de 2013}} i va recobrar [[les Florides]] per a Espanya el [[1781]], reconeguda pel [[Tractat de París (1783)]]. Té una estàtua al carrer Canal i la ciutat de [[Galveston (Texas)|Galveston]] es diu així en honor seu. El [[1788]] es fundava [[Nova Madrid]] a la vora del curs mitjà del Mississipí, en aquesta mateixa època es consolidava la immigració de cahoons (o ''cadiens'') refugiats des d'[[Acadia]] i l'arribada d'immigrants [[Canàries|canaris]] anomenats «illencs» principalment a la zona del delta del Mississipí, els «illencs» van ser un dels nuclis poblacionals de [[Nova Iberia]], [[Baratària]], [[Valenzuela]], [[Villa Gálvez]]<ref group="nota">avui [[Galveztown]]</ref>, [[Vila Espanyola]]<ref group="nota">avui [[Catalan Town]]{{CC|data=juliol de 2013}}</ref> i [[Parròquia de Saint Bernard]], entre altres localitats.
D'altra banda les autoritats espanyoles van promoure importants exploracions que van inaugurar rutes comercials, les més cèlebres són la de Pere vial que va inaugurar (seguint en part els recorreguts de [[Francisco Vázquez de Coronado|Vázquez de Coronado]] dos segles abans) entre altres el [[Camí de Santa Fe]] comunicant a [[Santa Fe (Nou Mèxic)|Santa Fe del Yunque]] amb [[Saint Louis (Missouri)]] vinculant d'aquesta manera Nou Mèxic amb l'Alta Louisiana. Un altre important explorador espanyol va ser [[Manuel Lisa]] que partint des de Saint Louis es va dirigir al nord-oest cap a [[Montana]] inaugurant el Camí d'Oregon.
