Als 15quinze o 16setze anys es casà amb [[Marco Vespucci]], fill de Piero Vespucci i parent llunyà d'[[Amerigo Vespucci]]. Gràcies a la família Vespucci es convertí en [[Muses|musa]] de diversos artistes del [[Renaixement]], destancant especialment [[Sandro Botticelli]] pel qual realitzà diverses obres, entre elles ''El naixement de Venus''. També va ser retratada en les pintures de [[Piero di Cosimo]], com per exemple ''Ritratto di Simonetta Vespucci'', en la qual apareix vestida com a [[Cleòpatra]] amb una àspid al voltant del coll.
Fou presa com a la dona ideal del Renaixement i tant [[Llorenç de Mèdici|Llorenç]] com [[Julià de Mèdici]] s'enamoraren d'ella, si bé fou Julià el que la seduí i tingué una relació amb ella.
