|
[[Fitxer:NADH-3D-balls.png|esquerra|thumb|180px|Conformació 3-D del NADH]]
El nicotinamida adenina dinucleòtid, com tota la resta de dinucleòtids, està format per dos nucleòtids units pels seus grups fosfats. Els dos nucleòtids estan formats per [[ribosa]]; en un nucleòtid la ribosa té [[adenina]] unida al primer àtom de carboni (en posició 1) i en l'altre nucleòtid la ribosa té nicotinamida unida en la mateixa posició. El grup nicotinamida pot estar unit amb dues possibles orientacions a aquest àtom de carboni anomèric. A causa de l'existència d'aquestes dues possibles estructures diferents, el compost NAD{{sup|+}} presenta dos diastereòmers. Als organismes només és present el [[diastereòmer]] β-nicotinamida. Els dos nucleòtids que componen el NAD{{sup|+}} estan units pels seus carbonis 5' mitjançant un enllaç de dos grups fosfats.<ref name=Pollak>{{cite journal ref-publicació| last cognom= Pollak | first nom= N | coauthors coautors= Dölle C, Ziegler M | title títol= The power to reduce: pyridine nucleotides—small molecules with a multitude of functions | journal publicació= Biochem. J. | volume volum= 402 | issue exemplar= 2 | pages pàgines= 205–18 | year any= 2007 | pmid=17295611 |pmc=1798440 |url=http://www.biochemj.org/bj/402/0205/bj4020205.htm | doi = 10.1042/BJ20061638}}</ref>
===Acció redox===
[[Fitxer:NAD oxidation reduction.svg|right|thumb|300px|Les reaccions redox del NAD]]
En el metabolisme, el nicotinamida adenina dinucleòtid accepta o cedeix electrons a les reaccions redox.<ref name=Belenky>{{cite journal ref-publicació| author autor= Belenky P | coauthors coautors= Bogan KL, Brenner C | title títol= NAD+ metabolism in health and disease | journal publicació= Trends Biochem. Sci. | volume volum= 32 | issue exemplar= 1 | pages pàgines= 12–9 | year any= 2007 | pmid = 17161604 | url = http://www.dartmouth.edu/~brenner/belenky07a.pdf | accessdate consulta= 2007-12-23 | doi = 10.1016/j.tibs.2006.11.006|format=PDF}}</ref> Aquestes reaccions (resumides a la fórmula inferior) impliquen l'extracció del reactiu de dos àtoms d'hidrogen, en forma d'un ió hidrur (H{{sup|-}}) i d'un protó (H{{sup|+}}). El protó és alliberat a la solució en la qual té lloc la reacció, mentre que el reductor RH{{sub|2}} és oxidat i el NAD{{sup|+}} és reduït a NADH mitjançant la transferència dels hidrurs a l'anell de nicotinamida.
:RH{{sub|2}} + NAD{{sup|+}} → NADH + H{{sup|+}} + R
Del parell d'electrons de l'hidrur, un electró és transferit al nitrogen carregat positivament de l'anella de nicotinamida del NAD{{sup|+}} i el segon àtom d'hidrògen és transferit al carboni C4, l'àtom oposat al nitrogen. El potencial mitjà del parell redox NAD{{sup|+}}/NADH és -0.32 volts, cosa que mostra que el NADH és un fort agent reductor.<ref name=Unden>{{cite journal ref-publicació| author autor= Unden G | coauthors coautors= Bongaerts J | title títol= Alternative respiratory pathways of Escherichia coli: energetics and transcriptional regulation in response to electron acceptors | journal publicació= Biochim. Biophys. Acta | volume volum= 1320 | issue exemplar= 3 | pages pàgines= 217–34 | year any= 1997 | pmid=9230919 | doi = 10.1016/S0005-2728(97)00034-0}}</ref> Aquesta reacció redox és fàcilment reversible, el NADH pot reduir una molècula i ser re-oxidat, obtenint així NAD{{sup|+}}. Això implica que el coenzim pot mantenir-se en un cicle entre les formes NAD{{sup|+}} i NADH sense ser consumit.
===Propietats físiques===
D'aspecte, totes les formes d'aquest coenzim són una pols blanca amorfa, higroscòpica i molt soluble en aigua.<ref>{{ref llibre |autor=Windholz, Martha |títol=[[The Merck Index]]: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals |editorial=Merck |lloc=Rahway NJ, US |any=1983 |pàgines=909 |isbn=911910271 |edició=10th}}</ref> En estat sòlid, són químicament estables si es mantenen en un lloc sec i sense llum. Les dissolucions de NAD{{sup|+}} són incolores i estables durant aproximadament una setmana a 4 °C i pH neutre, però es descomponen ràpidament si estan en contacte amb àcids o bases. Quan es descomponen, els productes obtinguts són inhibidors enzimàtics.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Biellmann JF, Lapinte C, Haid E, Weimann G |titletítol=Structure of lactate dehydrogenase inhibitor generated from coenzyme |journalpublicació=Biochemistry |volumevolum=18 |issueexemplar=7 |pagespàgines=1212–7 |yearany=1979 |pmid=218616 |doi=10.1021/bi00574a015}}</ref>
===Interès en bioquímica analítica===
Aquesta diferència en l'absorció de la llum ultraviolada de longituds d'ona elevades existent entre la forma oxidada i la reduïda del coenzim permet la mesura (de manera simple) de la conversió de forma oxidada a reduïda en experiments amb enzims (es pot mesurar mitjançant la quantitat d'absorció UV a 340 nm utilitzant un espectrofotòmetre).<ref name=Dawson/> Un augment d'[[absorbància]] indica una formació de NADH (la reacció va en el sentit de la reducció del substrat) mentre que una disminució de l'absorbància indica consum de NADH amb formació de NAD<sup>+</sup> (la reacció va en el sentit de l'oxidació del substrat). La corba <math>A = f(t)\!</math> correspon a la cinètica d'aparició o desaparició del NADH. A partir d'aquesta corba, és possible calcular la velocitat inicial de la reacció (vegeu [[Cinètica de Michaelis-Menten]]).
El NAD{{sup|+}} i el NADH també difereixen en la seva fluorescència. El NADH en solució té un pic d'emissió a 460 nm i una vida de fluorescència de 0.4 ns, mentre que la forma oxidada del coenzim no presenta fluorescència.<ref name=Lakowicz>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Lakowicz JR, Szmacinski H, Nowaczyk K, Johnson ML |titletítol=Fluorescence lifetime imaging of free and protein-bound NADH |journalpublicació=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volumevolum=89 |issueexemplar=4 |pagespàgines=1271–5 |yearany=1992 |pmid=1741380 |pmc=48431 |doi=10.1073/pnas.89.4.1271}}</ref> Les propietats de fluorescència del NADH canvien quan aquest s'uneix a proteïnes, de manera que els canvis que es produeixen es poden utilitzar per a mesurar constants de dissociació, que són molt útils en l'estudi de la [[cinètica enzimàtica]].<ref name=Lakowicz/><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Jameson DM, Thomas V, Zhou DM |titletítol=Time-resolved fluorescence studies on NADH bound to mitochondrial malate dehydrogenase |journalpublicació=Biochim. Biophys. Acta |volumevolum=994 |issueexemplar=2 |pagespàgines=187–90 |yearany=1989 |pmid=2910350}}</ref> Aquests canvis en les propietats de fluorescència també s'utilitzen per a mesurar, mitjançant microscòpia de fluorescència, canvis en l'estat redox de les cèl·lules vives.<ref name=Kasimova>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Kasimova MR, Grigiene J, Krab K, ''et al''. |titletítol=The free NADH concentration is kept constant in plant mitochondria under different metabolic conditions |journalpublicació=Plant Cell |volumevolum=18 |issueexemplar=3 |pagespàgines=688–98 |yearany=2006 |pmid=16461578 |pmc=1383643 |doi=10.1105/tpc.105.039354 |url=http://www.plantcell.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16461578 }}</ref>
== Concentració i estat a les cèl·lules ==
Al fetge de rata, la quantitat total de NAD{{sup|+}} i NADH és aproximadament 1 μmol per gram de pes (humit), aproximadament 10 vegades la concentració de NADP{{sup|+}} i NADPH en les mateixes cèl·lules.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Reiss PD, Zuurendonk PF, Veech RL |titletítol=Measurement of tissue purine, pyrimidine, and other nucleotides by radial compression high-performance liquid chromatography |journalpublicació=Anal. Biochem. |volumevolum=140 |issueexemplar=1 |pagespàgines=162–71 |yearany=1984 |pmid=6486402 |doi=10.1016/0003-2697(84)90148-9}}</ref>
La concentració exacta de NAD{{sup|+}} al [[citosol]] de les cèl·lules és molt difícil de mesurar; les estimacions més recents situen aquesta concentració als 0.3mM<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Yamada K, Hara N, Shibata T, Osago H, Tsuchiya M |titletítol=The simultaneous measurement of nicotinamide adenine dinucleotide and related compounds by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry |journalpublicació=Anal. Biochem. |volumevolum=352 |issueexemplar=2 |pagespàgines=282–5 |yearany=2006 |pmid=16574057 |doi=10.1016/j.ab.2006.02.017}}</ref>
<ref name=Yang>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA. |titletítol=Nutrient-Sensitive Mitochondrial NAD+ Levels Dictate Cell Survival |journalpublicació=Cell |volumevolum=130 |pagespàgines=1095–107 |yearany=2007 |doi=10.1016/j.cell.2007.07.035}}</ref>
en cèl·lules animals i entre 1mM i 2 mM en llevats<ref name=Belenky>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Belenky P, Racette FG, Bogan KL, McClure JM, Smith JS, Brenner C |titletítol=Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+ |journalpublicació=Cell |volumevolum=129 |issueexemplar=3 |pagespàgines=473–84 |yearany=2007 |pmid=17482543 |doi=10.1016/j.cell.2007.03.024}}</ref>
Tot i així, cal tenir en compte que més del 80% del coenzim s'uneix a proteïnes, de manera que la concentració en dissolució és, en realitat, considerablement més baixa.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Blinova K, Carroll S, Bose S, ''et al''. |titletítol=Distribution of mitochondrial NADH fluorescence lifetimes: steady-state kinetics of matrix NADH interactions |journalpublicació=Biochemistry |volumevolum=44 |issueexemplar=7 |pagespàgines=2585–94 |yearany=2005 |pmid=15709771 |doi=10.1021/bi0485124}}</ref>
Les dades referents a la concentració d'aquest coenzim en altres compartiments cel·lulars són molt limitades, tot i que se sap que al [[mitocondri]] la concentració de NAD{{sup|+}} és similar a la del citosol.<ref name=Yang/> Aquest NAD{{sup|+}} mitocondrial és transportat al mitocondri per una proteïna de membrana transportadora específica, ja que el coenzim no pot travessar la membrana per difusió.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Todisco S, Agrimi G, Castegna A, Palmieri F |titletítol=Identification of the mitochondrial NAD+ transporter in Saccharomyces cerevisiae |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=281 |issueexemplar=3 |pagespàgines=1524–31 |yearany=2006 |pmid=16291748 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16291748 |doi=10.1074/jbc.M510425200}}</ref>
El balanç entre la forma oxidada i la forma reduïda del nicotinamida adenina dinucleòtid s'anomena proporció NAD{{sup|+}}/NADH. Aquesta proporció és una important component en el que s'anomena ''estat redox'' de la cèl·lula, una mesura que reflecteix tant l'activitat metabòlica de la cèl·lula com la salut cel·lular.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Schafer F, Buettner G |titletítol=Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple |journalpublicació=Free Radic Biol Med |volumevolum=30 |issueexemplar=11 |pagespàgines=1191–212 |yearany=2001 | pmid=11368918 |doi=10.1016/S0891-5849(01)00480-4}}</ref> Els efectes de la proporció NAD{{sup|+}}/NADH són complexes, ja que aquesta proporció controla l'activitat de diversos enzims clau, incloent el gliceraldehid-3-fosfat deshidrogenasa i el piruvat deshidrogenasa. En teixits de mamífers sans, la proporció NAD{{sup|+}}/NADH estimada és generalment de 700; així doncs, aquesta proporció és favorable a les reaccions d'oxidació.<ref name=Williamson>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Williamson DH, Lund P, Krebs HA |titletítol=The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver |journalpublicació=Biochem. J. |volumevolum=103 |issueexemplar=2 |pagespàgines=514–27 |yearany=1967 |pmid=4291787 }}</ref><ref name=Zhang>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Zhang Q, Piston DW, Goodman RH |titletítol=Regulation of corepressor function by nuclear NADH |journalpublicació=Science |volumevolum=295 |issueexemplar=5561 |pagespàgines=1895–7 |yearany=2002 |pmid=11847309 }}</ref> En canvi, la proporció NADP{{sup|+}}/NADPH és aproximadament 0.005, de manera que el NADPH és la forma dominant d'aquest coenzim.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Veech RL, Eggleston LV, Krebs HA |titletítol=The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate in the cytoplasm of rat liver |journalpublicació=Biochem. J. |volumevolum=115 |issueexemplar=4 |pagespàgines=609–19 |yearany=1969 |pmid=4391039}}</ref> Aquestes diferents proporcions són fonamentals en els diferents papers metabòlics del NADH i el NADPH.
===Síntesi ''de novo''===
[[Fitxer:NAD metabolism.svg|right|thumb|350px|Algunes de les vies metabòliques que sintetitzen i consumeixen NADP{{sup|+}} als vertebrats. Les abreviacions estan definides al text.]]
Molts organismes sintetitzen NAD{{sup|+}} a partir dels seus components bàsics.<ref name=Belenky/> El conjunt específic de reaccions químiques varia segons l'organisme, però una característica comuna és la síntesi d'àcid quinolínic (QA) a partir d'un aminoàcid – triptòfan (Trp) en animals i alguns bacteris o àcid aspàrtic en plantes i alguns bacteris.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Katoh A, Uenohara K, Akita M, Hashimoto T |titletítol=Early steps in the biosynthesis of NAD in Arabidopsis start with aspartate and occur in the plastid |journalpublicació=Plant Physiol. |volumevolum=141 |issueexemplar=3 |pagespàgines=851–7 |yearany=2006 |pmid=16698895 |pmc=1489895 |doi=10.1104/p.106.081091 |url=http://www.plantphysiol.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16698895}}</ref><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Foster JW, Moat AG |titletítol=Nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis and pyridine nucleotide cycle metabolism in microbial systems |journalpublicació=Microbiol. Rev. |volumevolum=44 |issueexemplar=1 |pagespàgines=83–105 |datedata= 1 Marchmarç 1980|pmid=6997723 |pmc=373235 |url=http://mmbr.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6997723 }}</ref> L'àcid quinolínic és convertit en àcid nicotínic mononucleòtid (NaMN) mitjançant la transferència d'un grup fosforibosa. Seguidament, un grup adenilat és transferit per a formar àcid nicotínic adenina dinucleòtid (NaAD). Finalment, l'àcid nicotínic del NaAD és amidat, obtenint així un grup nicotinamida (Nam) i, per tant, nicotinamida adenina dinucleòtid.<ref name=Belenky/>
Seguidament, a partir de part del NAD{{sup|+}} es sintetitza NADP{{sup|+}} gràcies a l'acció del NAD{{sup|+}}cinasa, que fosforila el NAD{{sup|+}}.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Magni G, Orsomando G, Raffaelli N |titletítol=Structural and functional properties of NAD kinase, a key enzyme in NADP biosynthesis |journalpublicació=Mini reviews in medicinal chemistry |volumevolum=6 |issueexemplar=7 |pagespàgines=739–46 |yearany=2006 |pmid=16842123 |doi=10.2174/138955706777698688}}</ref> En la majoria d'organismes, aquest enzim utilitza [[Adenosina trifosfat|ATP]] per a obtenir el grup fosfat, però en bacteris com ''Mycobacterium tuberculosis'' i en algunes arquees com ''Pyrococcus horikoshii'', també s'obté de polifosfat inorgànic.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Sakuraba H, Kawakami R, Ohshima T |titletítol=First archaeal inorganic polyphosphate/ATP-dependent NAD kinase, from hyperthermophilic archaeon Pyrococcus horikoshii: cloning, expression, and characterization |journalpublicació=Appl. Environ. Microbiol. |volumevolum=71 |issueexemplar=8 |pagespàgines=4352–8 |yearany=2005 |pmid=16085824 |pmc=1183369 |doi=10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005 |url=http://aem.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16085824}}</ref><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F, ''et al''. |titletítol=Characterization of Mycobacterium tuberculosis NAD kinase: functional analysis of the full-length enzyme by site-directed mutagenesis |journalpublicació=Biochemistry |volumevolum=43 |issueexemplar=23 |pagespàgines=7610–7 |yearany=2004 |pmid=15182203 |doi=10.1021/bi049650w}}</ref>
===Vies de recuperació===
[[Fitxer:NA, N and NR.svg|right|thumb|350px|Les vies de recuperació utilitzen tres precursors del NAD{{sup|+}}.]]
A part de la síntesi ''de novo'' de NAD{{sup|+}} a partir de precursors simples d'aminoàcids, les cèl·lules també recuperen components més complexes que contenen nicotinamida. Tot i que es coneixen altres precursors, els tres components naturals que contenen anells de nicotinamida i que són utilitzats en les vies de recuperació són l'àcid nicotínic (Na), la nicotinamida (Nam) i la nicotinamida ribosida (NR).<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Tempel W, Rabeh WM, Bogan KL, ''et al''. |titletítol=Nicotinamide riboside kinase structures reveal new pathways to NAD+ |journalpublicació=PLoS Biol. |volumevolum=5 |issueexemplar=10 |pagespàgines=e263 |yearany=2007 |pmid=17914902 |pmc=1994991 |doi=10.1371/journal.pbio.0050263}}</ref> Aquests precursors s'integren a la via de biosíntesi del NADP{{sup|+}} mitjançant reaccions d'adenilació i de fosforilació. Aquests components es poden obtenir de la dieta, en la qual la mescla d'àcid nicotínic i nicotinamida s'anomena vitamina B3 o niacina. Aquests components, però, també són sintetitzats a les cèl·lules, quan el grup nicotinamida és alliberat del NAD{{sup|+}} en reaccions de transferència de l'ADP-ribosa. Sembla que els enzims involucrats en aquestes vies de recuperació estan concentrats al [[nucli cel·lular]], cosa que podria compensar la gran quantitat de reaccions que consumeixen NAD{{sup|+}} en aquest [[orgànul]].<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Anderson RM, Bitterman KJ, Wood JG, ''et al''. |titletítol=Manipulation of a nuclear NAD+ salvage pathway delays aging without altering steady-state NAD+ levels |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=277 |issueexemplar=21 |pagespàgines=18881–90 |yearany=2002 |pmid=11884393 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11884393 |doi=10.1074/jbc.M111773200}}</ref> Les cèl·lules també poden obtenir NAD{{sup|+}} extracel·lular de les seves cèl·lules veïnes.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Billington RA, Travelli C, Ercolano E, ''et al''. |titletítol=Characterization of NAD Uptake in Mammalian Cells |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=283 |issueexemplar=10 |pagespàgines=6367–74 |yearany=2008 |pmid=18180302 |doi=10.1074/jbc.M706204200 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18180302}}</ref>
Tot i la presència de la via de síntesi ''de novo'', les vies de recuperació són essencials en els humans; una manca de niacina a la dieta causa pel·lagra,<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Henderson LM |titletítol=Niacin |journalpublicació=Annu. Rev. Nutr. |volumevolum=3 |issueexemplar= |pagespàgines=289–307 |yearany=1983 |pmid=6357238 |doi=10.1146/annurev.nu.03.070183.001445}}</ref> una malaltia basada en una deficiència vitamínica. El gran requeriment de NAD{{sup|+}} és el resultat del constant consum del coenzim en reaccions com les modificacions postraduccionals, ja que el cicle de nicotinamida adenina dinucleòtid entre la seva forma oxidada i la seva forma reduïda a les reaccions redox no canvia els nivells totals de coenzim.<ref name=Belenky/>
Les vies de recuperació dels microorganismes són diferents de les dels mamífers.<ref name=Rongvaux>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O |titletítol=Reconstructing eukaryotic NAD metabolism |journalpublicació=Bioessays |volumevolum=25 |issueexemplar=7 |pagespàgines=683–90 |yearany=2003 |pmid=12815723 |doi=10.1002/bies.10297}}</ref> Alguns patògens, com el llevat ''Candida glabrata'' o el bacteri ''Haemophilus influenzae'' són auxòtrofs del NAD{{sup|+}} - no en poden sintetitzar – però tenen vies de recuperació i, per tant, depenen de fonts externes de NAD{{sup|+}} o dels seus precursors .<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Ma B, Pan SJ, Zupancic ML, Cormack BP |titletítol=Assimilation of NAD(+) precursors in Candida glabrata |journalpublicació=Mol. Microbiol. |volumevolum=66 |issueexemplar=1 |pagespàgines=14–25 |yearany=2007 |doi=10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x}}</ref><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Reidl J, Schlör S, Kraiss A, Schmidt-Brauns J, Kemmer G, Soleva E |titletítol=NADP and NAD utilization in Haemophilus influenzae |journalpublicació=Mol. Microbiol. |volumevolum=35 |issueexemplar=6 |pagespàgines=1573–81 |yearany=2000 |pmid=10760156 |doi=10.1046/j.1365-2958.2000.01829.x}}</ref> Encara més sorprenent és el cas del patogen intracel·lular ''Chlamydia trachomatis'', que no sembla tenir cap gen involucrat en les vies de síntesi o de recuperació ni del NAD{{sup|+}} ni del NADP{{sup|+}} i aparentment necessita obtenir tots dos coenzims del seu hoste.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Gerdes SY, Scholle MD, D'Souza M, ''et al''. |titletítol=From genetic footprinting to antimicrobial drug targets: examples in cofactor biosynthetic pathways |journalpublicació=J. Bacteriol. |volumevolum=184 |issueexemplar=16 |pagespàgines=4555–72 |yearany=2002 |pmid=12142426 |pmc=135229 |url=http://jb.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12142426 |doi=10.1128/JB.184.16.4555-4572.2002}}</ref>
==Funcions==
===Oxidoreductases===
''Per a més informació'': [[oxidoreductasa]]
[[Fitxer:Rossman fold.png|right|thumb|200px|Plegament de Rossmann en part del lactat deshidrogenasa de ''Cryptosporidium parvum''. El NAD+ s'aprecia en vermell, els fulls beta en groc i les hèlixs alfa en lila.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Senkovich O, Speed H, Grigorian A, ''et al''. |titletítol=Crystallization of three key glycolytic enzymes of the opportunistic pathogen Cryptosporidium parvum |journalpublicació=Biochim. Biophys. Acta |volumevolum=1750 |issueexemplar=2 |pagespàgines=166–72 |yearany=2005 |pmid=15953771}}</ref>]]
El paper principal del NAD{{sup|+}} al metabolisme és la transferència d'electrons d'una molècula a una altra. Les reaccions d'aquest tipus són catalitzades per un grup d'enzims anomenat [[oxidoreductasa | oxidoreductases]]. El nom correcte d'aquests enzims conté els noms dels seus dos substrats: per exemple, el NADH:ubiquinona oxidoreductasa catalitza l'oxidació del NADH pel coenzim Q.<ref>{{cite ref-web | url = http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme | title títol= Enzyme Nomenclature, Recommendations for enzyme names from the Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology | accessdate consulta= 2007-12-06}}</ref> Tot i així, aquests enzims també s'anomenen deshidrogenases o reductases, de manera que el NADH:ubiquinona oxidoreductasa sovint s'anomena ''NADH deshidrogenasa'' o, en alguns casos, ''coenzim Q reductasa''.<ref>{{cite ref-web |url=http://www.expasy.org/enzyme/1.6.5.3 |titletítol=NiceZyme View of ENZYME: EC 1.6.5.3 |accessdateconsulta=2007-12-16 |publishereditor=Expasy}}</ref>
Quan estan units a una proteïna, el NAD{{sup|+}} i el NADH estan continguts en una estructura coneguda com a plegament de Rossmann.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Lesk AM |titletítol=NAD-binding domains of dehydrogenases |journalpublicació=Curr. Opin. Struct. Biol. |volumevolum=5 |issueexemplar=6 |pagespàgines=775–83 |yearany=1995 |pmid=8749365 |doi=10.1016/0959-440X(95)80010-7}}</ref> Aquest tipus de plegament s'anomena així en honor a Michael Rossmann, que va ser el primer científic en veure que es tractava d'una estructura molt comuna en les proteïnes unides a nucleòtids.<ref name=Rao>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Rao S, Rossmann M |titletítol=Comparison of super-secondary structures in proteins |journalpublicació=J Mol Biol |volumevolum=76 |issueexemplar=2 | pagespàgines=241–56 |yearany=1973 |pmid=4737475 |doi=10.1016/0022-2836(73)90388-4}}</ref>
El plegament de Rossmann està format per tres o més cadenes [[full beta|beta]] paral·leles enllaçades per dues [[hèlix alfa]] seguint l'ordre beta - alfa – beta –alfa - beta. Aquesta estructura forma un full beta flanquejat per una capa d'hèlixs alfa a cada costat. Com que cada plegament de Rossmann s'uneix a un nucleòtid, els dominis d'unió per al dinucleòtid NAD{{sup|+}} consisteixen en un parell de plegaments de Rossmann, cadascun dels quals uneix el nucleòtid amb el cofactor.<ref name=Rao/> Aquest tipus de plegament no és universal entre els enzims dependents de NAD: recentment s'ha descobert un tipus d'enzims de bacteris implicats en el metabolisme dels aminoàcids que s'uneixen al coenzim, però que no tenen aquest plegament.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Goto M, Muramatsu H, Mihara H, ''et al''. |titletítol=Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reductase belonging to a new family of NAD(P)H-dependent oxidoreductases: conformational change, substrate recognition, and stereochemistry of the reaction |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=280 |issueexemplar=49 |pagespàgines=40875–84 |yearany=2005 |pmid=16192274 |url=http://www.jbc.org/cgi/content/full/280/49/40875 |doi=10.1074/jbc.M507399200}}</ref>
Quan s'uneix a un [[centre actiu]] d'una [[oxidoreductasa]], l'anell de nicotinamida del coenzim és posicionat de manera que pugui acceptar un hidrur provinent de l'altre substrat. El carboni C4 que accepta l'hidrogen és proquiral; aquest fet es pot utilitzar en el camp de la cinètica enzimàtica per a obtenir informació sobre el mecanisme de l'enzim. Això es fa barrejant un enzim amb un substrat que tingui [[deuteri]]s en lloc d'àtoms d'hidrogen, de manera que l'enzim redueixi el NAD{{sup|+}} transferint els deuteris en lloc dels hidrògens. En aquest cas, un enzim és capaç de produir un dels dos estereoisòmers del NADH. En alguns enzims, l'hidrogen és transferit des de la part superior del pla de l'anell de nicotinamida; aquest tipus d'enzims s'anomenen oxidoreductases de classe A, mentre que els enzims de classe B transfereixen l'àtom d'hidrogen des de la part inferior del pla.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Bellamacina CR |titletítol=The nicotinamide dinucleotide binding motif: a comparison of nucleotide binding proteins |journalpublicació=FASEB J. |volumevolum=10 |issueexemplar=11 |pagespàgines=1257–69 |datedata= 1 Septembersetembre 1996|pmid=8836039 |url=http://www.fasebj.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8836039 }}</ref>
[[Fitxer:NAD-2FM3-3D-vdW.png|right|thumb|180px|Conformació 3-D del NAD{{sup|+}}]]
Malgrat les semblances en la manera d'unir els dos coenzims a les proteïnes, els enzims gairebé sempre presenten un elevat nivell d'especificitat pel NAD{{sup|+}} o el NADP{{sup|+}}.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Carugo O, Argos P |titletítol=NADP-dependent enzymes. I: Conserved stereochemistry of cofactor binding |journalpublicació=Proteins |volumevolum=28 |issueexemplar=1 |pagespàgines=10–28 |yearany=1997 |pmid=9144787 |doi=10.1002/(SICI)1097-0134(199705)28:1<10::AID-PROT2>3.0.CO;2-N}}</ref> Aquesta especificitat mostra els diferents papers metabòlics dels dos coenzims, i és el resultat dels diferents conjunts de residus d'aminoàcids que hi ha els dos tipus d'unió amb el coenzim. Per exemple, al centre actiu dels enzims dependents de NADP{{sup|+}}, es forma un enllaç iònic entre una cadena lateral d'un aminoàcid bàsic i el grup fosfat àcid del NADP{{sup|+}}. En canvi, en els enzims dependents de NAD{{sup|+}}, la càrrega al centre actiu és la contrària, impedint així que el NADP{{sup|+}} s'hi uneixi. Malgrat tot, hi ha algunes excepcions a aquesta regla general i, en algunes espècies, els enzims com l'aldosa reductasa, la glucosa-6-fosfat deshidrogenasa i la metiltetrahidrofolat reductasa poden utilitzar els dos coenzims.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Vickers TJ, Orsomando G, de la Garza RD, ''et al''. |titletítol=Biochemical and genetic analysis of methylenetetrahydrofolate reductase in Leishmania metabolism and virulence |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=281 |issueexemplar=50 |pagespàgines=38150–8 |yearany=2006 |pmid=17032644 |url=http://www.jbc.org/cgi/content/full/281/50/38150#SEC3 |doi=10.1074/jbc.M608387200}}</ref>
===Paper en el metabolisme redox===
''Per a més informació'': [[respiració cel·lular]] i [[fosforilació oxidativa]]
[[Fitxer:Catabolism schematic.svg|right|thumb|300px|Esquema simplificat del metabolisme redox en el qual s'aprecia com el NAD{{sup|+}} i el NADH enllacen el cicle de Krebs i la fosforilació oxidativa.]]
Les reaccions redox catalitzades per oxidoreductases són vitals en totes les àrees del metabolisme, però especialment quan té lloc una alliberació d'energia a partir de nutrients. En aquestes reaccions, compostos reduïts com la glucosa són oxidats, alliberant així energia. Aquesta energia és transferida al NAD{{sup|+}} per la reducció del NADH, cosa que forma part de la [[glucòlisi]] i del [[cicle de Krebs]]. Als eucariotes, els electrons transportats pel NADH que és sintetitzat al citoplasma per la glicòlisi són transferits a l'interior del mitocondri (per a reduir el NAD{{sup|+}} mitocondrial) mitjançant llançadores mitocondrials, com per exemple la llançadora malat – aspartat.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Bakker BM, Overkamp KM, van Maris AJ, ''et al''. |titletítol=Stoichiometry and compartmentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae |journalpublicació=FEMS Microbiol. Rev. |volumevolum=25 |issueexemplar=1 |pagespàgines=15–37 |yearany=2001 |pmid=11152939 |doi=10.1111/j.1574-6976.2001.tb00570.x}}</ref> El NADH mitocondrial és seguidament oxidat per una cadena transportadora d'electrons, que bomba protons a través de la membrana i genera ATP per fosforilació oxidativa.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Rich PR |titletítol=The molecular machinery of Keilin's respiratory chain |journalpublicació=Biochem. Soc. Trans. |volumevolum=31 |issueexemplar=Pt 6 |pagespàgines=1095–105 |yearany=2003 |pmid=14641005 |url=http://www.biochemsoctrans.org/bst/031/1095/bst0311095.htm |doi=10.1042/BST0311095}}</ref> Aquests sistemes de llançadora també tenen la mateixa funció de transport als cloroplasts.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Heineke D, Riens B, Grosse H, ''et al''. |titletítol=Redox Transfer across the Inner Chloroplast Envelope Membrane |journalpublicació=Plant Physiol |volumevolum=95 |issueexemplar=4 |pagespàgines=1131–1137 |yearany=1991 |pmid=16668101 |url=http://www.plantphysiol.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16668101 |doi=10.1104/p.95.4.1131}}</ref>
Com que en aquests conjunts de reaccions relacionades als quals s'ha fet referència s'utilitzen tant la forma oxidada com la reduïda del nicotinamida adenina dinucleòtid, la cèl·lula manté aproximadament iguals les concentracions de NAD{{sup|+}} i NADH; l'elevada proporció NAD{{sup|+}}/NADH permet al coenzim d'actuar tant com a agent reductor com oxidant.<ref name=Nicholls>{{ref llibre|autor=Nicholls DG|coautors=Ferguson SJ|títol=Bioenergetics 3 |edició=1st|editorial=Academic Press|any=2002 |isbn=0-125-18121-3}}</ref> En canvi, la principal funció del NADPH és com a agent reductor en l'anabolisme, estant aquest coenzim involucrat en vies metabòliques com la síntesi dels àcids grassos o la fotosíntesi. Com que el NADPH és necessari com a potent agent reductor per a dur a terme reaccions redox, la proporció NADP{{sup|+}}/NADPH es manté força baixa.<ref name=Nicholls/>
Tot i que és important al catabolisme, el NADH també s'utilitza en reaccions anabòliques, com la [[gluconeogènesi]].<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Sistare FD, Haynes RC |titletítol=The interaction between the cytosolic pyridine nucleotide redox potential and gluconeogenesis from lactate/pyruvate in isolated rat hepatocytes. Implications for investigations of hormone action |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=260 |issueexemplar=23 |pagespàgines=12748–53 |datedata= 15 Octoberoctubre 1985|pmid=4044607 |url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/260/23/12748 }}</ref> Aquesta necessitat de NADH en l'anabolisme suposa un problema per als procariotes que creixen en medis nutritius que alliberen només petites quantitats d'energia. Per exemple, els bacteris nitrificants com ''[[Nitrobacter]]'' oxiden [[nitrit]] a [[nitrat]], procés en el qual s'allibera prou energia per a bombar protons i generar [[ATP]], però no suficient energia per a sintetitzar NADH de manera directa.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Freitag A, Bock E|yearany=1990 |titletítol=Energy conservation in Nitrobacter |journalpublicació=FEMS Microbiology Letters |volumevolum=66 |issueexemplar=1–3 |pagespàgines=157–62 |doi=10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x}}</ref>
Com que el NADH és necessari per a les reaccions anabòliques, aquests bacteris utilitzen una nitrit oxidoreductasa per a produir prou força proto-motriu per a fer funcionar part de la cadena transportadora d'electrons en sentit invers, generant així NADH.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Starkenburg SR, Chain PS, Sayavedra-Soto LA, ''et al''. |titletítol=Genome sequence of the chemolithoautotrophic nitrite-oxidizing bacterium Nitrobacter winogradskyi Nb-255 |journalpublicació=Appl. Environ. Microbiol. |volumevolum=72 |issueexemplar=3 |pagespàgines=2050–63 |yearany=2006 |pmid=16517654 |url=http://aem.asm.org/cgi/content/full/72/3/2050?view=long&pmid=16517654 |doi=10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006}}</ref>
===Paper en el metabolisme no redox===
El coenzim NAD{{sup|+}} també és consumit en reaccions de transferència de l'ADP-ribosa. Per exemple, els enzims anomenats ADP-ribosil transferases afegeixen el grup l'ADP-ribosa del coenzim a les proteïnes, en una modificació postraduccional anomenada ADP-ribosilació.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Ziegler M |titletítol=New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular signaling |journalpublicació=Eur. J. Biochem. |volumevolum=267 |issueexemplar=6 |pagespàgines=1550–64 |yearany=2000 |pmid=10712584 |doi=10.1046/j.1432-1327.2000.01187.x}}</ref> El NAD{{sup|+}} també pot ser afegit al ARN cel·lular en un procés de modificació de base.<ref>{{Cite journal ref-publicació| doi = 10.1038/nchembio.235 | volume volum= 5 | issue exemplar= 12 | pages pàgines= 879–881 | last cognom= Chen | first nom= Y Grace | coauthors coautors= Walter E Kowtoniuk, Isha Agarwal, Yinghua Shen, David R Liu | title títol= LC/MS analysis of cellular RNA reveals NAD-linked RNA | journal publicació= Nat Chem Biol | date data= 2009-12 | url = http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.235}}</ref> L'ADP-ribosilació implica o bé l'addició d'una sol grup ADP-ribosa, a la mono-ADP-ribosilació, o la transferència de l'ADP-ribosa a proteïnes en cadenes llargues, que s'anomena poli-ADP-ribosilació.<ref name=Diefenbach>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Diefenbach J, Bürkle A |titletítol=Introduction to poly(ADP-ribose) metabolism |journalpublicació=Cell. Mol. Life Sci. |volumevolum=62 |issueexemplar=7–8 |pagespàgines=721–30 |yearany=2005 |pmid=15868397 |doi=10.1007/s00018-004-4503-3}}</ref> La mono-ADP-ribosliació es va identificar per primera vegada en el mecanisme d'un conjunt de toxines bacterianes, entre les quals cal destacar la toxina del còlera, però també està implicada en la senyalització cel·lular de cèl·lules normals.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Berger F, Ramírez-Hernández MH, Ziegler M |titletítol=The new life of a centenarian: signaling functions of NAD(P) |journalpublicació=Trends Biochem. Sci. |volumevolum=29 |issueexemplar=3 |pagespàgines=111–8 |yearany=2004 |pmid=15003268 |doi=10.1016/j.tibs.2004.01.007}}</ref><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Corda D, Di Girolamo M |titletítol=Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation |journalpublicació=EMBO J. |volumevolum=22 |issueexemplar=9 |pagespàgines=1953–8 |yearany=2003 |pmid=12727863 |pmc=156081 |doi=10.1093/emboj/cdg209}}</ref> La poli-ADP-ribosilació té lloc gràcies a l'acció de les poli(ADP-ribosa) polimerases.<ref name=Burkle>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Burkle A |titletítol=Poly(ADP-ribose). The most elaborate metabolite of NAD{{sup|+}} |journalpublicació=FEBS J. |volumevolum=272 |issueexemplar=18 |pagespàgines=4576–89 |yearany=2005 |pmid=16156780 |doi=10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x}}</ref><ref name="Diefenbach"/> L'estructura poli(ADP-ribosa) està implicada en la regulació de diversos processos cel·lulars i és molt important al nucli cel·lular, en processos com la reparació del ADNi el manteniment dels telòmers.<ref name=Burkle/> A més d'aquestes funcions a l'interior de la cèl·lula, s'ha descobert recentment un grup d'ADP-ribosil transferases extracel·lulars, però les seves funcions són encara desconegudes.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Seman M, Adriouch S, Haag F, Koch-Nolte F |titletítol=Ecto-ADP-ribosyltransferases (ARTs): emerging actors in cell communication and signaling |journalpublicació=Curr. Med. Chem. |volumevolum=11 |issueexemplar=7 |pagespàgines=857–72 |yearany=2004 |pmid=15078170 |doi=10.2174/0929867043455611}}</ref>
Una altra funció d'aquest coenzim en la senyalització cel·lular és com a precursor de l'ADP-ribosa cíclica, que es sintetitza a partir del NAD{{sup|+}} per l'acció d'ADP-ribosil ciclases, com a part d'un sistema de segons missatgers.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Guse AH |titletítol=Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) |journalpublicació=Curr. Med. Chem. |volumevolum=11 |issueexemplar=7 |pagespàgines=847–55 |yearany=2004 |pmid=15078169 |doi=10.2174/0929867043455602}}</ref> Aquesta molècula actua en la senyalització de calci, alliberant calci de dipòsits intracel·lulars.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Guse AH |titletítol=Regulation of calcium signaling by the second messenger cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) |journalpublicació=Curr. Mol. Med. |volumevolum=4 |issueexemplar=3 |pagespàgines=239–48 |yearany=2004 |pmid=15101682 |doi=10.2174/1566524043360771}}</ref>
Això es realitza mitjançant la unió i l'obertura d'un tipus de [[canals de calci]] anomenats receptors de [[rianodina]], presents a les membranes dels orgànuls com el reticle endoplasmàtic.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Guse AH |titletítol=Second messenger function and the structure-activity relationship of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) |journalpublicació=FEBS J. |volumevolum=272 |issueexemplar=18 |pagespàgines=4590–7 |yearany=2005 |pmid=16156781 |doi= 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x}}</ref>
El NAD{{sup|+}} també és consumit per les sirtuines, que són desacetilases dependents de NAD{{sup|+}}, com per exemple la Sir2.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=North B, Verdin E |titletítol=Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases |journalpublicació=Genome Biol |volumevolum=5 |issueexemplar=5 |pagepàgina=224 |yearany=2004 |pmid=15128440 |pmc=416462 |doi=10.1186/gb-2004-5-5-224}}</ref>
Aquests enzims actuen transferint un grup acetil des de la seva proteïna substrat al grup ADP-ribosa del NAD{{sup|+}}; això trenca el coenzim i causa l'alliberació de nicotinamida i O-acetil-ADP ribosa. Les sirtuines semblen estar involucrades principalment en la regulació de la transcripció mitjançant la desacetilació de les histones i l'alteració de l'estructura del nucleosoma.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Blander G, Guarente L |titletítol=The Sir2 family of protein deacetylases |journalpublicació=Annu. Rev. Biochem. |volumevolum=73 |issueexemplar= |pagespàgines=417–35 |yearany=2004 |pmid=15189148 |doi=10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651}}</ref>
Tot i així, proteïnes que no són histones també poden ser desacetilades per les sirtuines. Aquestes activitats de les sirtuines són particularment interessants a causa de la seva importància en la regulació de l'envelliment.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Trapp J, Jung M |titletítol=The role of NAD+ dependent histone deacetylases (sirtuins) in ageing |journalpublicació=Curr Drug Targets |volumevolum=7 |issueexemplar=11 |pagespàgines=1553–60 |yearany=2006 |pmid=17100594}}</ref>
Les ADN ligases bacterianes, entre d'altres, són enzims dependents del NAD que uneixen dos extrems d'ADN utilitzant el NAD com a substrat per a donar una adenosina monofosfat (AMP) al fosfat 5' d'un extrem del DNA. Aquest intermediari és seguidament atacat pel grup hidroxil 3' de l'altre extrem de DNA, formant un nou enllaç fosfodièster.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Wilkinson A, Day J, Bowater R |titletítol=Bacterial DNA ligases |journalpublicació=Mol. Microbiol. |volumevolum=40 |issueexemplar=6 |pagespàgines=1241–8 |yearany=2001 |pmid=11442824 |doi=10.1046/j.1365-2958.2001.02479.x}}</ref> Aquest mecanisme contrasta amb les ADN ligases eucariotes, que utilitzen ATP per a formar el ADN-AMP intermediari.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Schär P, Herrmann G, Daly G, Lindahl T |titletítol=A newly identified DNA ligase of ''Saccharomyces cerevisiae'' involved in ''RAD52''-independent repair of DNA double-strand breaks |journalpublicació=Genes and Development |volumevolum=11 |issueexemplar=15 |pagespàgines=1912–24 |yearany=1997 |pmid=9271115 |doi=10.1101/gad.11.15.1912}}</ref>
==Farmacologia==
Els enzims que sintetitzen i utilitzen NAD{{sup|+}} i NADH són importants tant en la farmacologia actual com en la recerca de futurs tractaments per a malalties.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Sauve AA |titletítol=NAD+ and vitamin B3: from metabolism to therapies |journalpublicació=The Journal of pharmacology and experimental therapeutics |volumevolum=324 |issueexemplar=3 |pagespàgines=883–93 |yearany=2008 |monthmes=March |pmid=18165311 |doi=10.1124/jpet.107.120758 |url=http://jpet.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18165311}}</ref> Cal destacar tres aspectes en el disseny i el desenvolupament de fàrmacs que estan relacionats amb el NAD{{sup|+}}: el NAD{{sup|+}} en si com a objectiu principal del desenvolupament de nous fàrmacs, en el disseny d'inhibidors o activadors enzimàtics basats en la seva estructura que modifiquin l'activitat dels enzims dependents de NAD{{sup|+}} i intentant inhibir la biosíntesi del NAD{{sup|+}}.<ref>{{cite journal ref-publicació| author autor= Khan JA, Forouhar F, Tao X, Tong L | title títol= Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery | journal publicació= Expert Opin. Ther. Targets | volume volum= 11 | issue exemplar= 5 | pages pàgines= 695–705 | year any= 2007 | pmid = 17465726 | doi = 10.1517/14728222.11.5.695}}</ref>
Actualment, el coenzim NAD{{sup|+}} en si no s'utilitza com a tractament per a cap malaltia. Tot i així, és un coenzim potencialment útil en la teràpia de malalties neurodegeneratives, com l'[[Alzheimer]] o el [[Malaltia de Parkinson|Parkinson]]<ref name=Belenky/> Les evidències científiques referents a la utilitat del NAD{{sup|+}} per a tractar processos degeneratius són molt ambivalents: els estudis en ratolins són prometedors,<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Kaneko S, Wang J, Kaneko M, et al |titletítol=Protecting axonal degeneration by increasing nicotinamide adenine dinucleotide levels in experimental autoimmune encephalomyelitis models |journalpublicació=J. Neurosci. |volumevolum=26 |issueexemplar=38 |pagespàgines=9794–804 |yearany=2006 |pmid=16988050 |url=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16988050 |doi=10.1523/JNEUROSCI.2116-06.2006}}</ref>
mentre que un estudi clínic controlat versus placebo va fracassar, sense mostrar cap efecte del coenzim.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Swerdlow RH |titletítol=Is NADH effective in the treatment of Parkinson's disease? |journalpublicació=Drugs Aging |volumevolum=13 |issueexemplar=4 |pagespàgines=263–8 |yearany=1998 |pmid=9805207 |doi=10.2165/00002512-199813040-00002}}</ref>
El NAD{{sup|+}} també és un element clau en el fàrmac isoniazida, que és utilitzat en el tractament de la [[tuberculosi]], una infecció causada pel ''Mycobacterium tuberculosis''. La isoniazida és un profàrmac que, un cop ha entrat al bacteri, és activat per una peroxidasa, que l'oxida a una forma de radical lliure.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Timmins GS, Deretic V |titletítol=Mechanisms of action of isoniazid |journalpublicació=Mol. Microbiol. |volumevolum=62 |issueexemplar=5 |pagespàgines=1220–7 |yearany=2006 |pmid=17074073 |url=http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x |doi=10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x}}</ref>
Aquest radical reacciona amb el NADH per a produir adductes que són inhibidors molt potents dels enzims enoil-ACP reductasa<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Rawat R, Whitty A, Tonge PJ |titletítol=The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: adduct affinity and drug resistance |journalpublicació=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volumevolum=100 |issueexemplar=24 |pagespàgines=13881–6 |yearany=2003 |pmid=14623976 |url=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14623976 |doi=10.1073/pnas.2235848100}}</ref> i dihidrofolat reductasa.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Argyrou A, Vetting MW, Aladegbami B, Blanchard JS |titletítol=Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase is a target for isoniazid |journalpublicació=Nat. Struct. Mol. Biol. |volumevolum=13 |issueexemplar=5 |pagespàgines=408–13 |yearany=2006 |pmid=16648861 |doi=10.1038/nsmb1089}}</ref>
Com que un gran nombre d'oxidoreductases utilitzen NAD{{sup|+}}i NADH com a substrats i s'hi uneixen mitjançant una estructura altament conservativa, el fet que els inhibidors basats en el NAD{{sup|+}} podrien ser específics per a un enzim és sorprenent.<ref name=Pankiewicz>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Pankiewicz KW, Patterson SE, Black PL, ''et al''. |titletítol=Cofactor mimics as selective inhibitors of NAD-dependent inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH)—the major therapeutic target |journalpublicació=Curr. Med. Chem. |volumevolum=11 |issueexemplar=7 |pagespàgines=887–900 |yearany=2004 |pmid=15083807 |doi=10.2174/0929867043455648}}</ref> Malgrat tot, això pot ser possible: per exemple, els inhibidors basats en els compostos àcid micofenòlic i tiazofurina inhibeixen l'IMP deshidrogenasa al domini d'unió am el NAD{{sup|+}}. A causa de la importància d'aquest enzim en el metabolisme de purines, aquests compostos poden ser molt útils en fàrmacs anticancer, anrivirals i immunosupressors.<ref name=Pankiewicz/><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Franchetti P, Grifantini M |titletítol=Nucleoside and non-nucleoside IMP dehydrogenase inhibitors as antitumor and antiviral agents |journalpublicació=Curr. Med. Chem. |volumevolum=6 |issueexemplar=7 |pagespàgines=599–614 |yearany=1999 |pmid=10390603}}</ref> Altres fàrmacs no són inhibidors enzimàtics, però en lloc d'això activen enzims implicats en el metabolisme del NAD{{sup|+}}. Les sirtuines són un objectiu particularment interessant en el desenvolupament d'aquests fàrmacs, ja que l'activació d'aquestes deacetilases dependents de NAD{{sup|+}} allarga la seva supervivència.<ref name=Kim>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Kim EJ, Um SJ |titletítol=SIRT1: roles in aging and cancer |journalpublicació=BMB Rep |volumevolum=41 |issueexemplar=11 |pagespàgines=751–6 |yearany=2008 |pmid=19017485 }}</ref> Compostos com el resveratrol augmenten l'activitat d'aquests enzims, cosa que pot ser important tenint en compte la seva capacitat de retardar l'envelliment tant en organismes model vertebrats ,<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A |titletítol=Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate |journalpublicació=Curr. Biol. |volumevolum=16 |issueexemplar=3 |pagespàgines=296–300 |yearany=2006 |pmid=16461283 |doi=10.1016/j.cub.2005.12.038}}</ref> com invertebrats.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, ''et al''. |titletítol=Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan |journalpublicació=Nature |volumevolum=425 |issueexemplar=6954 |pagespàgines=191–6 |yearany=2003 |pmid=12939617 |doi=10.1038/nature01960}}</ref><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Wood JG, Rogina B, Lavu S, ''et al''. |titletítol=Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans |journalpublicació=Nature |volumevolum=430 |issueexemplar=7000 |pagespàgines=686–9 |yearany=2004 |pmid=15254550 |doi=10.1038/nature02789}}</ref>
A causa de les diferències en els vies metabòliques de la biosíntesi del NAD{{sup|+}} entre organismes (com per exemple entre bacteris i humans) aquesta àrea del metabolisme és un sector prometedor en el desenvolupament d'antibiòtics nous.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Rizzi M, Schindelin H |titletítol=Structural biology of enzymes involved in NAD and molybdenum cofactor biosynthesis |journalpublicació=Curr. Opin. Struct. Biol. |volumevolum=12 |issueexemplar=6 |pagespàgines=709–20 |yearany=2002 |pmid=12504674 |doi=10.1016/S0959-440X(02)00385-8}}</ref><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Begley TP, Kinsland C, Mehl RA, Osterman A, Dorrestein P |titletítol=The biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotides in bacteria |journalpublicació=Vitam. Horm. |volumevolum=61 |pagespàgines=103–19 |yearany=2001 |pmid=11153263 |doi=10.1016/S0083-6729(01)61003-3}}</ref> Per exemple, l'enzim nicotinamidasa, que converteix nicotinamida en àcid nicotínic, és un objectiu en el disseny de fàrmacs, ja que es tracta d'un enzim absent en humans però present en llevats i bacteris.<ref name=Rongvaux/>
==Història==
[[Fitxer:ArthurHarden.jpg|right|thumb|200px|Arthur Harden, co - descobridor del NAD]]
El coenzim NAD{{sup|+}} va ser descobert pels bioquímics britànics [[Arthur Harden]] i William Youndin el 1906.<ref>{{cite journal ref-publicació| first nom= A | last cognom= Harden | coauthors coautors= Young, WJ | title títol= The Alcoholic Ferment of Yeast-Juice | work obra= Proceedings of the Royal Society of London | edition edició= Series B, Containing Papers of a Biological Character | volume volum= 78 | number = 526 | month mes= October | year any= 1906 | pages pàgines= 369–375}}</ref> Aquests bioquímics van observar que afegint un extracte de llevat bullit i filtrat accelerava considerablement la fermentació alcohòlica en extractes de llevats no bullits. Van anomenar coferment al factor no identificat responsable d'aquest efecte. Mitjançant una llarga i dificultosa purificació d'extractes de llevats, [[Hans von Euler-Chelpin]] va identificar aquest factor estable al la calor com a un nucleòtid sucre fosfat.<ref>{{cite ref-web | url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/euler-chelpin-lecture.pdf | title títol= Fermentation of sugars and fermentative enzymes | work obra= Nobel Lecture, 23 May 1930 | accessdateconsulta=2007-09-30 | publisher editor= Nobel Foundation|format=PDF}}</ref> El 1936, el científic alemany [[Otto Heinrich Warburg]] va mostrar la funció del coenzim en la transferència d'hidrurs i va identificar la nicotinamida com a l'emplaçament de les reaccions redox.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Warburg O, Christian W.|titletítol=Pyridin, the hydrogen-transferring component of the fermentation enzymes (pyridine nucleotide) |journalpublicació=Biochemische Zeitschrift |volumevolum=287 |yearany=1936 |pagepàgina=291}}</ref>
El 1938 es va identificar una font de nicotinamida, quan Conrad Elvehjem va purificar niacina a partir del fetge i va demostrar que aquesta vitamina conté àcid nicotínic i nicotinamida.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Woolley DW. |titletítol=The isolation and identification of the anti-black tongue factor |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=123 |issueexemplar=1 |pagespàgines=137–49 |yearany=1938 |url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/123/1/137.pdf|format=PDF}}</ref> El 1939, va aportar el primer argument de pes que sostenia que la niacina s'utilitzava per a sintetitzar el NAD{{sup|+}}.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA, |titletítol=The effect of a nicotinic acid deficiency upon the coenzyme I content of animal tissues |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=131 |issueexemplar=1 |pagespàgines=85–93 |yearany=1939 |url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/131/1/85.pdf|format=PDF}}</ref> A principis dels anys 40, [[Arthur Kornberg]] realitzà una altra contribució important en la comprensió del metabolisme del NAD{{sup|+}}, essent el primer en detectar un enzim en una via de biosíntesi.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Kornberg, A. |titletítol=The participation of inorganic pyrophosphate in the reversible enzymatic synthesis of diphosphopyridine nucleotide |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=176 |issueexemplar=3 |pagespàgines=1475–76 |yearany=1948 |url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/176/3/1475.pdf|format=PDF}}</ref> Posteriorment, el 1949, els bioquímics americans Morris Friedkin i Albert L.Lehninger van demostrar que el NADH unia vies metabòliques, per exemple, el cicle de Krebs amb la síntesi d'ATP per fosforilació oxidativa.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Friedkin M, Lehninger AL. |titletítol=Esterification of inorganic phosphate coupled to electron transport between dihydrodiphosphopyridine nucleotide and oxygen |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=178 |issueexemplar=2 |pagespàgines=611–23 |datedata= 1 Aprilabril 1949|url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/178/2/611 }}</ref> Finalment, el 1959, Jack Preiss i Philip Handler van descobrir els intermediaris i els enzims involucrats en la biosíntesi del NAD{{sup|+}},<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Preiss J, Handler P. |titletítol=Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. I. Identification of intermediates |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=233 |issueexemplar=2 |pagespàgines=488–92 |datedata= 1 Augustagost 1958|pmid=13563526 |url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/233/2/488 }}</ref><ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Preiss J, Handler P. |titletítol=Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. II. Enzymatic aspects |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=233 |issueexemplar=2 |pagespàgines=493–500 |datedata= 1 Augustagost 1958|pmid=13563527 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=13563527 }}</ref> és per això que la síntesi de novo del NAD{{sup|+}} sovint s'anomena via de Preiss-Handler, en el seu honor.
Els diferents papers del NAD(P) no relacionats amb redox s'han descobert recentment.<ref name=Pollak/> La primera d'aquestes funcions en ser identificada (als anys 60) va ser la funció del NAD{{sup|+}} com a l'ADP-ribosa donador a les reaccions de l'ADP-ribosilació.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Chambon P, Weill JD, Mandel P |titletítol=Nicotinamide mononucleotide activation of new DNA-dependent polyadenylic acid synthesizing nuclear enzyme |journalpublicació=Biochem. Biophys. Res. Commun. |volumevolum=11 |pagespàgines=39–43 |yearany=1963 |pmid=14019961 |doi=10.1016/0006-291X(63)90024-X}}</ref> Estudis posteriors realitzats durant els anys 80 i 90 van revelar les activitats dels metabòlits del NAD{{sup|+}} i del NADP{{sup|+}} en la senyalització cel·lular – com per exemple l'acció de l'ADP-ribosa cíclica, que es va descobrir al 1987.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Clapper DL, Walseth TF, Dargie PJ, Lee HC |titletítol=Pyridine nucleotide metabolites stimulate calcium release from sea urchin egg microsomes desensitized to inositol trisphosphate |journalpublicació=J. Biol. Chem. |volumevolum=262 |issueexemplar=20 |pagespàgines=9561–8 |datedata= 15 Julyjuliol 1987|pmid=3496336 |url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/262/20/9561 }}</ref> El metabolisme del NAD{{sup|+}} és encara al segle XXI una àrea important de recerca. L'inetrès dels científics pel NAD{{sup|+}} ha augmentat considerablement amb la descoberta (realitzada per Shinichiro Imai i col·laboradors al Massachussets Institute of Techonolgy el 2000) de les proteïnes diacilcetases dependents de NAD anomenades sirtuines.<ref>{{cite journal ref-publicació|authorautor=Imai S, Armstrong CM, Kaeberlein M, Guarente L |titletítol=Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase |journalpublicació=Nature |volumevolum=403 |issueexemplar=6771 |pagespàgines=795–800 |yearany=2000 |pmid=10693811 |doi=10.1038/35001622}}</ref>
== Vegeu també ==
|
