Abans de l'arribada dels colonitzadors europeus al s. XVIII, la zona de Santa Cruz era habitada pels [[Ohlone]], una tribu nòmada d'indis americans. El 1769, l'explorador espanyolcatalà [[Gaspar de Portolà]] estava viatjant cap a Monterrey, però va recalar accidentalment al costat oposat de la badia. De Portolà va batejar el riu local amb el nom de San Lorenzo (en honor al sant), i als turons del voltant com Santa Cruz. El 1791, el pare Fermín Lasuén va establir la Missión de la Exaltación de la Santa Cruz, que tenia com a objectiu la conversió al catolicisme de les tribus índies locals (els [[awaswes]] i els [[ohlone]]). Santa Cruz fou la dotzena missió religiosa a fundar-se a Califòrnia. L'abril de 1796, i per ordre del [[virregnat de Nova Espanya|virrei de Nueva España]] [[Miguel de la Grúa Talamanca y Branciforte]], el capità [[Pere d'Alberní]] i la seva [[Companyia Franca de Voluntaris de Catalunya]] (una unitat irregular de 72 soldats al servei de la corona espanyola) es van traslladar a Califòrnia per a fer-se càrrec dels quarters militars espanyols a Monterrey, [[Santa Bárbara (Califòrnia)|Santa Bàrbara]], [[San Diego]] i San Francisco. La part que actualment és la zona est de Santa Cruz, Alberní va fundar la ciutat de [[Villa Branciforte]], en honor al virrei. Uns anys més tard, Villa Branciforte i la Missió de Santa Cruz es va unificar i van passar a formar l'actual Santa Cruz.
A la dècada de 1820, el govern mexicà (recentment independitzat d'Espanya) va assumir el control de la zona. Durant els 20 anys posteriors, Santa Cruz fou un centre important d'immigració des d'altres zones de Nord-amèrica. El 1848, i com a conseqüència de la guerra entre [[Mèxic]] i els Estats Units, es va firmar el [[Tractat de Guadalupe Hidalgo]], que atorgava la sobirania de Califòrnia al govern estatunidenc. Califòrnia finalment es va convertir en un estat dels Estats Units el 1850.
