El 27 d'agost 1892, Kayes va esdevenir la capital del Sudan francès quan es va constituir la colònia d'aquest nom separada del Senegal; quan la colònia, amb el nom de Senegambia i Níger, fou restablerta, la capital fou transferida a [[Bamako]] el 10 d'octubre de 1902.
El municipi-mixte mixt de Kayes fou creat per un decret {{Data|1|janvier|1919}} del {{Data|20|décembre|1918}} de <time class="nowrap date-lien" datetime="1918-12-20" contenteditable="false">desembre</time> de <time class="nowrap date-lien" datetime="1918-12-20" contenteditable="false">[[1918]]</time> efectiu l'1 de gener de <time class="nowrap date-lien" datetime="1919-01-01" contenteditable="false">[[1919]].</time> Per la llei del {{Data|18|novembre|1955}} de <time class="nowrap date-lien" datetime="1955-11-18" contenteditable="false">novembre</time> de 1955, Kayes esdevingué un municipi de ple exercici l'any <time class="nowrap date-lien" datetime="1955-11-18" contenteditable="false">[[1955|1956]]</time><ref>{{Lien web|url=http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do;jsessionid=C35E6F788FA13346576E6AD6C6FEC07D.tpdjo02v_2?cidTexte=JORFTEXT000000313008&dateTexte=19551119&categorieLien=cid|titre=Loi N° 55-1489 du 18 novembre 1955 relative à la réorganisation municipale en Afrique Occidentale Française, en Afrique Équatoriale Française, au Togo, au Cameroun et à Madagascar|site=www.legifrance.gouv.fr.}}</ref> amb un consell municipal elegit per un col·legi únic i un alcalde elegit en el seu si.<ref>{{Lien web|url=http://penserpouragir.org/espace-de-reflexion/reseau-reussir-la-decentralisation,22/recherche-sur-l-historique-de-la.html|titre=Kô Samaké, Modibo Keïta, Recherche sur l’Historique de la Décentralisation au Mali : De la Période Coloniale à la 3e République,|site=Penser pour agir.org, 7 février 2006.}}</ref>
Durant la [[Segona Guerra Mundial|Segona Guerra mundial]], la regió va protegir una gran part de les reserves d'or de la [[Banc de França|Banca de França]], despatxades a ultramar des del començament de la guerra per evitar que no caiguessin a les mans de l'enemic.<sup class="need_ref_tag" style="padding-left:2px;"></sup> Aquest or, inicialment despatxat a [[Dakar]], va ser a continuació encaminat per ferrocarril a Kayes, jutjada més segura perquè estava allunyada de la costa i del risc d'un atac marítim.
