Carles va organitzar dues operacions de diferent fortuna contra ells. La primera va ser la coneguda com la [[Jornada de Tunis]], el 1535, per la qual se li va arrabassar Tunis a [[Arudj|Barba-rossa]] i la segona, la Jornada d'Alger, en 1541, que va fracassar a causa del mal temps.
Carles I va mantenir vint-i-cinc anys de guerra amb [[Francesc I de França]]. El [[1525]] el va vèncer i el va fer presoner, però un any després, com que el rei francès va renunciar a [[Ducat de Milà|Milà]] (que va ocupar el [[1535]]), [[Regne de Nàpols|Nàpols]] i [[República de Gènova|Gènova]], el va deixar anar. El 1539-40 es va veure confrontat amb la [[RevoltaRebel·lia de Gant (1539-1540)|Rebel·lia de Gant]] a la seva ciutat natal. Les seves represalies van ser vehements, va executar vint i cinc edils de la ciutat, va reduirsuprimir les privilegis i l'autonomiallibertats, i imposar una processó humiliant de «[[Portador de dogal|portadors de dogals]]» als altre resistents. El [[1538]] es va firmar la [[Treva de Niça]], fins que el [[1542]] esclatà [[Guerra d'Itàlia de 1542–46|una nova guerra]]<ref>{{Ref-llibre |cognom=Jedin |nom=Hubert |títol=A History of the Council of Trent |volum=vol.1 |url= http://books.google.cat/books?id=-_TYAAAAMAAJ&q=july+1542+declaration+war&dq=july+1542+declaration+war&hl=ca&sa=X&ei=Ic0XUqWdJ6aB7QawnYHABQ&ved=0CEgQ6AEwAw |llengua=anglès | editorial=B. Herder Book Co. |data=1957 |pàgines=456 |isbn=}}</ref> El [[1544]] la [[Pau de Crepy]], que va posar fi a les lluites entre Carles I de Castella i Francesc I, que es van aliar contra els otomans.<ref>{{Ref-llibre |cognom=Rovira i Virgili |nom=Antoni |enllaçautor=Antoni Rovira i Virgili |títol=Història Nacional de Catalunya |url= |llengua= | editorial=Edicions Pàtria |data=1934 |pàgines=592 |isbn=}}</ref>
