Fou designat hereu del [[Regne de Nàpols]] a la mort sense descendents del seu nebot [[Ferran II de Nàpols]], que s'havia casat amb la germana petita de Frederic III, [[Joana de Nàpols i d'Aragó|Joana de Nàpols]].
En 1501, quan les tropes enviades per [[Lluís XII de França]] van envair el [[regne de Nàpols]] des del nord i les de [[Ferran II d'Aragó]] van ocupar el sud donant inici a la [[Guerra d'Itàlia de 1499–1501]] amb l'excusa de la seva aliança amb els turcs.<ref>{{Ref-llibre |cognom=Zurita |nom=Jerónimo |enllaçautor=Jerónimo Zurita |títol=Historia del rey Don Fernando el Católico. De las empresas, y ligas de Italia |url=http://ifc.dpz.es/publicaciones/ebooks/id/2423 |llengua=castellà |editorial= |data= |pàgines=llibre IV, cap. XLIII |isbn=}}</ref> L'octubre de 1501 Frederic, assetjat a [[Castel Nuovo]], va lliurar finalment totes les seves possessions al regne de França, retirant-se a [[Ischia]]; posteriorment seria conduït a França, d'on se li va prohibir sortir, rebent en compensació per la pèrdua del regne una pensió de 30.000 lliures i el comtat de Maine.<ref>{{Ref-llibre |cognom=Jervis |nom=William Henley |títol=A History of France: From the Earliest Times to the Establishment of the Second Empire in 1852 |url=http://books.google.cat/books?id=9d7QAAAAMAAJ&pg=PA286&dq=frederick+naples+tours+1504&hl=ca&sa=X&ei=lAwjUbqKDuiV0QWk1IAY&ved=0CDYQ6AEwAA#v=onepage&q=frederick%20naples%20tours%201504&f=false |llengua=anglès |editorial=Harper & Brothers |data=1862 |pàgines=p.286 |isbn=}}</ref> Ferran el Catòlic aconseguí [[Segona Guerra de Nàpols|expulsar el rei]] francès el [[1504]]<ref>{{Ref-llibre |cognom=Zurita |nom=Jerónimo |enllaçautor=Jerónimo Zurita |títol=Historia del rey Don Fernando el Católico. De las empresas, y ligas de Italia |url=http://ifc.dpz.es/publicaciones/ebooks/id/2423 |llengua=castellà |editorial= |data= |pàgines=llibre V, cap. LXIV i LXV |isbn=}}</ref> i retingué la corona per a si mateix, integrant de nou sota una mateixa corona el regne insular i peninsular de Sicília. Frederic III va morir a [[Tours]] el [[9 de novembre]] de [[1504]].<ref>{{Ref-llibre |cognom=Ellis |nom=Henry |títol=Original Letters, Illustrative of English History: Including Numerous Royal Letters; from Autographs in the British Museum, and One Or Two Other Collections, |url=http://books.google.cat/books?id=NKAKAAAAYAAJ&pg=PA263&dq=frederick+tours+naples+november+1504&hl=ca&sa=X&ei=WQ4jUcT3G-Wf0QXy-YHICQ&ved=0CF8Q6AEwBw#v=onepage&q=frederick%20tours%20naples%20november%201504&f=false |volum= vol.1 (1400-1526) |llengua=anglès |editorial=Harding and Lepard |data=1827 |pàgines=p.263 |isbn=}}</ref>
