Àcid ribonucleic: diferència entre les revisions
Contingut suprimit Contingut afegit
m referències|2 --> referències |
Canvis menors, neteja, replaced:freqüentment → sovint, amb l'ajuda de → amb l'ajut de (2) AWB |
||
Línia 11:
o el GNRA tetraloòping, que té un parell de bases de guanina-adenina.<ref name="pmid15561141">{{ref-publicació | autor = Lee JC, Gutell RR | article = Diversity of base-pair conformations and their occurrence in rRNA structure and RNA structural motifs | publicació = J. Mol. Biol. | volum = 344 | exemplar = 5 | pàgines = 1225–49 | any = 2004 | doi = 10.1016/j.jmb.2004.09.072| pmid=15561141}}</ref>
[[Fitxer:RNA chemical structure.GIF|thumb|
Un tret important de l'ARN que el distingeix de l'ADN és la presència d'un grup [[hidroxil]] a la posició 2' de la ribosa. La presència d'aquest grup funcional és la causa que l'hèlix adopti la geometria A (hèlix α) més sovint que la forma B (hèlix β), més habitual en l'ADN.<ref>{{ref-publicació | autor=Salazar M, Fedoroff OY, Miller JM, Ribeiro NS, Reid BR| article=The DNA strand in DNAoRNA hybrid duplexes is neither B-form nor A-form in solution| publicació=Biochemistry| any=1992| volum=32| exemplar=16| pàgines=4207–15| pmid=7682844| doi=10.1021/bi00067a007}}</ref>
Una segona conseqüència de la presència del 2'-hidroxil és que, en zones conformalment flexibles de l'ARN (és a dir, no involucrades en la formació d'una doble hèlix), pot assaltar químicament el pont fosfodièster adjacent per tal de clavar-se al pilar.<ref>{{ref-publicació | autor=Mikkola S, Nurmi K, Yousefi-Salakdeh E, Strömberg R, Lönnberg H| article=The mechanism of the metal ion promoted cleavage of RNA phosphodiester bonds involves a general acid catalysis by the metal aquo ion on the departure of the leaving group| publicació=Perkin transactions 2| any=1999| pàgines=1619–26| doi=10.1039/a903691a}}</ref>
Línia 22:
Els papers específics de moltes d'aquestes modificacions de l'ARN no estan encara del tot esbrinats. De totes maneres, cal remarcar que en l'[[ARN ribosòmic]], moltes d'aquestes modificacions post-transcripcionals ocorren en regions altament funcionals, com ara el centre i la subunitat interfàsica de la peptidiltransferasa, suggerint un paper important en la funcionalitat normal.<ref>{{ref-publicació | autor=King TH, Liu B, McCully RR, Fournier MJ| article=Ribosome structure and activity are altered in cells lacking snoRNPs that form pseudouridines in the peptidyl transferase center | publicació=Molecular Cell| any=2002| volum=11| exemplar=2| pàgines=425–35| doi=10.1016/S1097-2765(03)00040-6 | pmid = 12620230}}</ref>
La forma funcional d'una molècula d'ARN monocatenària, igual que les proteïnes, requereix
Com que l'ARN està carregat, es necessiten els ions metàl·lics com el [[Magnesi|Mg<sup>2+</sup>]] per estabilitzar l'estructura secundària.<ref>{{ref-publicació |autor=Tan ZJ, Chen SJ |article=Salt dependence of nucleic acid hairpin stability |publicació=Biophys. J. |volum=95 |pàgines=738–52 |any=2008 |pmid=18424500 |doi=10.1529/biophysj.108.131524 |exemplar=2}}</ref>
Línia 39:
L'ARN sovint es veu modificat per enzims després de la transcripció. Per exemple, s'afegeix una [[cua de poliA]] i un cap a l'[[extrem 5']] i els [[introns]] són eliminats per l'[[espliceosoma]].
També hi ha un gran nombre d'[[ARN polimerases dependents de l'ARN]], que utilitzen l'ARN com a plantilla per la síntesi d'ARN. Per exemple, un gran nombre d'ARN de virus (com el virus de la poliomielitis) utilitzen aquest tipus d'enzim per replicar el seu material genètic.<ref>{{ref-publicació | autor=Jeffrey L Hansen, Alexander M Long, Steve C Schultz| article=Structure of the RNA-dependent RNA polymerase of poliovirus | publicació=Structure| any=1997| volum=5| exemplar=8| pàgines=1109–22 | doi=10.1016/S0969-2126(97)00261-X | pmid = 9309225 }}</ref> A més a més, els d'ARN polimerases dependents de l'ARN són part de la [[interferència de l'ARN]] en molts organismes<ref>{{ref-publicació | autor=Ahlquist P| article=RNA-Dependent RNA Polymerases, Viruses, and RNA Silencing | publicació= [[Science]] | any=2002| volum=296| exemplar=5571| pàgines=1270–73| doi=10.1126/science.1069132 | pmid = 12016304 }}</ref>
== Tipus d'ARN ==
L'ARN missatger és l'ARN que du informació des de l'ADN fins al [[ribosoma]], el lloc on es produeix la síntesi de proteïnes ([[traducció]]) a la cèl·lula.<ref name=The_Cell/> La seqüència codificada d'ARN missatger determina la seqüència d'[[aminoàcids]] en la proteïna que s'està sintetitzant. Tot i això, molts ARN no codifiquen [[proteïna]] (vora un 97% de la cadena no és transcriptora, en el cas de cèl·lules eucariotes)<ref>{{ref-publicació |autor=Mattick JS, Gagen MJ |article=The evolution of controlled multitasked gene networks: the role of introns and other noncoding RNAs in the development of complex organisms |publicació=Mol. Biol. Evol. |volum=18 |exemplar=9 |pàgines=1611–30 |data= 1 setembre 2001|pmid=11504843 |url= http://mbe.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11504843 }}</ref><ref>Mattick, J.S. (2001). “Noncoding RNAs: the architects of eukaryotic complexity”. ''EMBO Reports'', '''2'''(11), 986-991. {{ref-web |url= http://emboreports.npgjournals.com/cgi/content/full/2/11/986|títol=emboreports.npgjournals.com|arxiuurl= http://web.archive.org/web/20051227234650/http://emboreports.npgjournals.com/cgi/content/full/2/11/986|arxiudata=27 de desembre de 2005}}</ref><ref>Mattick, J.S. (2003). “Challenging the dogma: The hidden layer of non-protein-coding RNAs on complex organisms” ''Bioessays''. '''25''', 930-939. {{ref-web |url= http://www.imb-jena.de/jcb/journal_club/mattick2003.pdf|títol=PDF<!--Títol generat per bot-->}}</ref><ref>Mattick, J.S. (2004). “The hidden genetic program of complex organisms” ''Scientific American''. '''291'''(4), 30-37. {{ref-web |url= http://www.sciam.com/article.cfm?articleID=00045BB6-5D49-1150-902F83414B7F4945|títol=Enllaç<!--Títol generat per bot-->}}</ref>).
Aquests fragments que no codifiquen (anomenats [[ARN no codificant]]s o ncARN) poden ser codificats pels seus propis gens (gens ARN) però també poden derivar dels [[introns]] dels ARN missatgers.<ref name=transcriptome/> L'exemple més important d'ARN no codificant és l'[[ARN de transferència]] (tARN) i l'[[ARN ribosòmic]] (rARN). Tots dos estan involucrats en la regulació de gens, el [[processament d'ARN]] i altres funcions.<ref name=Biochemistry>{{ref-llibre |autor=Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L |títol= Biochemistry | edició=5a ed.|pàgines =118–19, 781–808 | editorial= WH Freeman and Company |any=2002 |isbn= 0-7167-4684-0 |oclc=179705944 48055706 59502128}}</ref> Certs ARN poden [[catalitzar]] reaccions químiques com per exemple tallar o unir altres ARN moleculars,<ref>{{ref-publicació | autor=Rossi JJ| article=Ribozyme diagnostics comes of age | publicació=Chemistry & Biology| any=2004| volum=11| exemplar=7| pàgines=894–95 | doi=10.1016/j.chembiol.2004.07.002 | pmid=15271347 | cognom=Rossi | nom=JJ}}</ref> o la catàlisi d'[[enllaços peptídics]] dels [[ribosomes]],<ref name=ribosome_activity/> anomenats [[ribozimes]].
Línia 49:
=== Traducció ===
L'[[ARN missatger]] (mARN) porta informació sobre la proteïna als [[ribosomes]], les fàbriques de síntesi de proteïnes a la cèl·lula. Es codifica de manera que cada tres nucleòtids (un codó) es forma un aminoàcid. En les [[cèl·lules eucariotes]], un precursor d'ARN missatger (el pre-ARN missatger) es transcriu a partir de l'ADN, llavors es processa cap a ARN madur. Aquest últim pas suposa l'eliminació d'[[introns]] – les regions no codificants del pre-mARN. Llavors, aquest ARN s'exporta del nucli al citoplasma, on s'uneix als ribosomes i es tradueix la proteïna corresponent amb l'
L'[[ARN de transferència]] (tARN) és un ARN petit, format de 80 [[nucleòtids]] que transfereix un aminoàcid específic a un [[polipèptid]] creixent i això ho fa a la part del ribosoma on hi ha la síntesi de proteïna durant la traducció. També té lloc per adjuntar els aminoàcids i una regió [[anticodó]] per reconèixer el [[codó]], que s'uneix a una seqüència específica de la cadena d'ARN mitjançant un pont d'hidrogen.<ref name=transcriptome/>
Línia 60:
Diversos tipus d'ARN poden provocar una mala regulació de l'expressió dels gens mitjançant la seva complementarietat amb una part de l'ARNm o un gen d'ADN. Els [[microARN]] (miARN; 21-22 nt) es poden trobar en eucariotes i actuen mitjançant una interferència d'ARN (ARNi), en la qual un complex de miARn i els enzims poden trencar l'ARNm que li és complementari, poden bloquejar l'ARNm i que no es pugui traduir o bé accelerar la seva degradació.<ref>{{ref-publicació |autor=Wu L, Belasco JG |article=Let me count the ways: mechanisms of gene regulation by miRNAs and siRNAs |publicació=Mol. Cell |volum=29 |exemplar=1 |pàgines=1–7 |any=2008 |mes=January |pmid=18206964 |doi=10.1016/j.molcel.2007.12.010}}</ref><ref>{{ref-publicació | autor=Matzke MA, Matzke AJM | article=Planting the seeds of a new paradigm| publicació=PLoS Biology | any=2004| volum=2| exemplar=5| doi=10.1371/journal.pbio.0020133 | pàgines = e133 | pmid = 15138502 }}</ref> A més a més, l'[[ARN d'interferència petit]] (siARN; 20-25nt) normalment és produït per un trencament de l'ARN viral.<ref>{{ref-publicació | autor=Vazquez F, Vaucheret H, Rajagopalan R, Lepers C, Gasciolli V, Mallory AC, Hilbert J, Bartel DP, Crété P| article=Endogenous ''trans''-acting siRNAs regulate the accumulation of ''Arabidopsis'' mRNAs | publicació=Molecular Cell| any=2004| volum=16| exemplar=1| pàgines= 69–79| doi=10.1016/j.molcel.2004.09.028 | pmid = 15469823}}</ref><ref>{{ref-publicació |autor=Watanabe T, Totoki Y, Toyoda A, ''et al.'' |article=Endogenous siRNAs from naturally formed dsRNAs regulate transcripts in mouse oocytes |publicació=Nature |volum=453 |exemplar=7194 |pàgines=539–43 |any=2008 |mes=May |pmid=18404146 |doi=10.1038/nature06908 |last12=Sakaki |first12=Y |last13=Sasaki |first13=H}}</ref>
Aquest siARN pot interferir en l'ARN d'una manera semblant al miARN. Alguns miARN i siARN poden causar la [[metilació]] d'alguns gens, o bé el decreixement o creixement de transcripció d'aquests gens.
<ref>{{ref-publicació |autor=Sontheimer EJ, Carthew RW |article=Silence from within: endogenous siRNAs and miRNAs |publicació=Cell |volum=122 |exemplar=1 |pàgines=9–12 |any=2005 |mes=July |pmid=16009127 |doi=10.1016/j.cell.2005.06.030}}</ref><ref>{{ref-publicació | autor=Doran G| article=RNAi – Is one suffix sufficient? | publicació=Journal of RNAi and Gene Silencing | any=2007| volum=3| exemplar=1| pàgines=217–19 | url= http://libpubmedia.co.uk/RNAiJ-Issues/Issue-5/Doran.htm}}</ref><ref>{{ref-publicació |autor=Pushparaj PN, Aarthi JJ, Kumar SD, Manikandan J |article=RNAi and RNAa - The Yin and Yang of RNAome |publicació=Bioinformation |volum=2 |exemplar=6 |pàgines=235–7 |any=2008 |pmid=18317570 |pmc=2258431}}</ref>
Els animals tenen [[ARN Piwi-d'interacció]] (piARN; 29-30 nt), que estan actius a les cèl·lules i es pensa que són un mecanisme de defensa contra els [[transposons]] i tenen una funció important en la [[gametogènesis]].<ref name=fruitfly_piRNA>{{ref-publicació | autor=Horwich MD, Li C Matranga C, Vagin V, Farley G, Wang P, Zamore PD| article=The ''Drosophila'' RNA methyltransferase, DmHen1, modifies germline piRNAs and single-stranded siRNAs in RISC| publicació=Current Biology| any=2007| volum=17| pàgines=1265–72| doi=10.1016/j.cub.2007.06.030 | pmid = 17604629 }}</ref><ref>{{ref-publicació | autor=Girard A, Sachidanandam R, Hannon GJ, Carmell MA| article=A germline-specific class of small RNAs binds mammalian Piwi proteins| publicació=Nature| any=2006| volum=442| pàgines=199–202| doi=10.1038/nature04917 | pmid = 16751776}}</ref> Tots els procariotes tenen [[ARN CRISPR]], un sistema de regulació semblant a la interferència d'ARN.<ref>{{ref-publicació |autor=Makarova KS, Grishin NV, Shabalina SA, Wolf YI, Koonin EV |article=A putative RNA-interference-based immune system in prokaryotes: computational analysis of the predicted enzymatic machinery, functional analogies with eukaryotic RNAi, and hypothetical mechanisms of action |publicació=Biol. Direct |volum=1 |pàgines=7 |any=2006 |pmid=16545108 |doi=10.1186/1745-6150-1-7 |url= http://www.biology-direct.com/content/1/1/7}}</ref> Els [[Antisense ARN]] estan estesos; la majoria provoquen una mala regulació dels gens, però pocs d'ells són activadors de la transcripció.<ref>{{ref-publicació | autor=Wagner EG, Altuvia S, Romby P| article=Antisense RNAs in bacteria and their genetic elements| publicació=Adv Genet.| any=2002| volum=46| pàgines=361–98| pmid=11931231| doi=10.1016/S0065-2660(02)46013-0}}</ref> L'antisense ARN pot actuar unint-se a un ARNmissatger, formant un ARN de doble cadena que és degradat per enzims.<ref>{{ref-llibre | autor=Gilbert SF |títol=Developmental Biology | edició=7a ed.| editorial=Sinauer | isbn=0878932585 | pàgines=101–3 | any=2003 | oclc=154656422 154663147 174530692 177000492 177316159 51544170 54743254 59197768 61404850 66754122}}</ref> Hi ha molts [[ARN llargs no-codificants]] que regulen els gens en els eucariotes,<ref>{{ref-publicació |autor=Amaral PP, Mattick JS |article=Noncoding RNA in development |publicació=Mammalian genome : official journal of the International Mammalian Genome Society |volum= 19|exemplar= 7-8|pàgines= 454|any=2008 |mes=October |pmid=18839252 |doi=10.1007/s00335-008-9136-7 }}</ref> com per exemple ARN [[Xist]], que cobreix un cromosoma X en els mamífers femelles i l'inactiva.<ref>{{ref-publicació | autor=Heard E, Mongelard F, Arnaud D, Chureau C, Vourc'h C, Avner P| article=Human ''XIST'' yeast artificial chromosome transgenes show partial X inactivation center function in mouse embryonic stem cells | publicació=Proc. Natl. Acad. Sci. USA| any=1999| volum=96| exemplar=12| pàgines=6841–46| pmid=10359800 | doi = 10.1073/pnas.96.12.6841}}</ref>
Un ARN pot contenir elements reguladors com per exemple “[[riboswitches]]”, en la regió que no transcriu 5' o en la regió que no transcriu 3'; aquests elements [[cis-reguladors]] regulen l'activitat de l'ARNm.<ref>{{ref-publicació |autor=Batey RT |article=Structures of regulatory elements in mRNAs |publicació=Curr. Opin. Struct. Biol. |volum=16 |exemplar=3 |pàgines=299–306 |any=2006 |pmid=16707260 |doi=10.1016/j.sbi.2006.05.001}}</ref> Les regions que no han estat traduïdes també poden tenir elements que regulin altres gens.<ref>{{ref-publicació |autor=Scotto L, Assoian RK |article=A GC-rich domain with bifunctional effects on mRNA and protein levels: implications for control of transforming growth factor beta 1 expression |publicació=Mol. Cell. Biol. |volum=13 |exemplar=6 |pàgines=3588–97 |any=1993 |mes=June |pmid=8497272 |pmc=359828 |url= http://mcb.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8497272}}</ref>
=== ARN processador ===
Alguns ARN modifiquen altres ARN. Els [[introns]] són desenganxats dels [[pre-ARNm]] pels [[espliceosomes]], que contenen diversos [[ARN nuclears petits]];<ref name=Biochemistry/> o bé podem trobar ribozimes que desenganxin aquests introns.<ref>{{ref-publicació |autor=Steitz TA, Steitz JA |article=A general two-metal-ion mechanism for catalytic RNA |publicació=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volum=90 |exemplar=14 |pàgines=6498–502 |any=1993 |pmid=8341661 | doi = 10.1073/pnas.90.14.6498}}</ref>
També es pot modificar l'ARN mitjançant l'alteració dels seus nucleòtids; aquesta alteració és produïda per altres nucleòtids (A, C, G i U). En els eucariotes, és l'[[ARN nuclear petit]] (snoARN; 60-300 nt)<ref name=transcriptome>{{ref-llibre | títol=Mining the transcriptome – methods and applications| url= http://www.diva-portal.org/diva/getDocument?urn_nbn_se_kth_diva-4115-3__fulltext.pdf| autor=Wirta W| data=2006| isbn=91-7178-436-5 | editorial=School of Biotechnology, Royal Institute of Technology | lloc=Stockholm | oclc=185406288}}</ref> el que dirigeix la modificació de l'ARN, que es pot trobar al [[nucli cel·lular]] i als [[cossos de Cajal]]. El snoARN s'associa amb enzims i llavors porta a terme la modificació del nuclèotid. Els rARN i tARN es modifiquen de manera important, però les snARN i mARN també poden patir modificacions.<ref>{{ref-publicació |autor=Xie J, Zhang M, Zhou T, Hua X, Tang L, Wu W |article=Sno/scaRNAbase: a curated database for small nucleolar RNAs and cajal body-specific RNAs |publicació=Nucleic Acids Res. |volum=35 |pàgines=D183–7 |any=2007 |pmid=17099227 |doi=10.1093/nar/gkl873 |exemplar=Database issue}}</ref><ref>{{ref-publicació | autor=Omer AD, Ziesche S, Decatur WA, Fournier MJ, Dennis PP| article=RNA-modifying machines in archaea| publicació=Molecular Microbiology| any=2003| volum=48| exemplar=3| pàgines=617–29| doi=10.1046/j.1365-2958.2003.03483.x | pmid = 12694609}}</ref>
== Genomes d'ARN ==
Línia 83:
== Descobriment ==
Els [[àcids nucleics]] foren descoberts l'any [[1868]] per [[Friedrich Miescher]], que va anomenar “nucleina” a aquest material, perquè es trobava al nucli.<ref>{{ref-publicació | autor=Dahm R| article=Friedrich Miescher and the discovery of DNA | publicació=Developmental Biology | any=2005| volum=278| exemplar=2| pàgines=274–88 | pmid=15680349 | doi = 10.1016/j.ydbio.2004.11.028}}</ref> Més tard es va descobrir en les cèl·lules procariotes, que no tenen nucli però també contenen àcids nucleics. La funció de l'ARN en la síntesi de proteïnes es va començar a descobrir l'any 1939.<ref>{{ref-publicació | publicació=Nature | autor=Caspersson T, Schultz J | article=Pentose nucleotides in the cytoplasm of growing tissues | any=1939 | volum=143 | doi=10.1038/143602c0 | pàgines=602–3}}</ref> [[Severo Ochoa]] va guanyar el [[Premi Nobel de Medicina]] l'any 1959 després de descobrir com se sintetitzava l'ARN.<ref>{{ref-web|autor=Ochoa S|títol=Enzymatic synthesis of ribonucleic acid|obra=Nobel Lecture |any=1959| url= http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1959/ochoa-lecture.pdf}}</ref> [[Robert W. Holley]], l'any 1965,<ref>{{ref-publicació | autor=Holley RW ''et al.''| article=Structure of a ribonucleic acid | publicació=Science| any=1965| volum=147| exemplar=1664| pàgines=1462–65| doi=10.1126/science.147.3664.1462 | pmid = 14263761 }}</ref> va guanyar el [[Premi Nobel de Medicina]] l'any 1968 per descobrir la seqüència de 77 nucleòtids del tARN.
L'any 1967, [[Carl Woese]] va dir que l'ARN pot ser catalitzat i va proposar que les primeres formes de vida es basaven en l'ARN per portar informació genètica per catalitzar reaccions bioquímiques – un món d'ARN.<ref>{{ref-web|títol=Common sequence structure properties and stable regions in RNA secondary structures|autor=Siebert S|any=2006|pàgines=1| url= http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=982323891&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=982323891.pdf|obra=Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg im Breisgau}}</ref><ref>{{ref-publicació | article=The origin of the genetic code: amino acids as cofactors in an RNA world| autor=Szathmáry E| publicació=Trends Genet.| any=1999| volum=15| exemplar=6| pàgines=223–9| doi=10.1016/S0168-9525(99)01730-8 | pmid = 10354582 }}</ref> L'any 1976, [[Walter Fiers]] i el seu equip van determinar la primera seqüència d'un gen d'ARN d'un virus, del [[bacteriophage MS2]].<ref>{{ref-publicació | autor=Fiers W ''et al.''| article=Complete nucleotide-sequence of bacteriophage MS2-RNA: primary and secondary structure of replicase gene| publicació=Nature| any=1976| volum=260| pàgines=500–7| pmid=1264203 | doi = 10.1038/260500a0 | last12=Ysebaert | first12=M | exemplar=5551}}</ref>
L'any 1990 es va descobrir que alguns gens poden inactivar gens de la mateixa planta, fet que ara es coneix com a [[ARN d'interferència]].<ref>{{ref-publicació | autor=Napoli C, Lemieux C, Jorgensen R| article=Introduction of a chimeric chalcone synthase gene into petunia results in reversible co-suppression of homologous genes in trans| publicació=Plant Cell| any=1990| volum=2| exemplar=4| pàgines=279–89| pmid=12354959 | doi = 10.1105/tpc.2.4.279}}</ref><ref>{{ref-publicació |autor=Dafny-Yelin M, Chung SM, Frankman EL, Tzfira T |article=pSAT RNA interference vectors: a modular series for multiple gene down-regulation in plants |publicació=Plant Physiol. |volum=145 |exemplar=4 |pàgines=1272–81 |any=2007 |mes=December |pmid=17766396 |pmc=2151715 |doi=10.1104/pp.107.106062}}</ref> Al mateix temps es va descobrir que els ARN llargs de 22 nt, que ara s'anomenen microARN, tenien una funció en el desenvolupament de [[C. Elegans]].<ref>{{ref-publicació | autor=Ruvkun G| article=Glimpses of a tiny RNA world| publicació=Science| any=2001| volum=294| exemplar=5543| pàgines=797–99| doi=10.1126/science.1066315 | pmid = 11679654}}</ref> El descobriment de la regulació de gens que es du a terme mitjançant l'ARN ha permès fer intents en el desenvolupament de drogues compostes d'ARN, com per exemple siARN, per tal d'inactivar gens.<ref>{{ref-publicació | autor=Fichou Y, Férec C| article=The potential of oligonucleotides for therapeutic applications| publicació=Trends in Biotechnology| any=2006| volum=24| exemplar=12| pàgines=563–70| doi=10.1016/j.tibtech.2006.10.003 | pmid = 17045686}}</ref>
| |||