De família sefardiasefardita, Segre va estudiar a la [[Universitat de Torí]], on es va llicenciar el 1950, amb el seu oncle, [[Santorre Debenedetti]], i [[Benvenuto Terracini]] i [[Gianfranco Contini]]. Va ser professor de 1954 a 1956 a la [[Universitat de Trieste]] i de 1956 fins a la jubilació a la [[Universitat de Pavia]]. Allà hi va fundar i dirigir el ''Centro di Ricerca dei Testi e Tradizioni testuali''. Va ser membre de nombroses acadèmies, entre elles l'[[Accademia della Crusca]]<ref>[http://www.accademicidellacrusca.org/scheda?IDN=1973 Fitxa de membre a la Crusca]</ref> (des del 1974 com a membre correspondent i des de 1988 com a membre numerari), de l'[[Accademia dei Lincei]] (1993), i membre corresponent estranger de la [[Reial Acadèmia de Bones Lletres de Barcelona]] (1974). Va ser nomenat doctor honoris causa per diverses universitats: [[Universitat de Ginebra|Ginebra]], [[University of Chicago|Chicago]], [[Universitat de les Illes Balears]], [[Universitat de Barcelona|Barcelona]] (2004), [[Universitat de Santiago de Compostela|Santiago de Compostel·la]] (2010). Va ser el segon president de la societat ''International Association for Semiotic Studies'' fundada el 1969, i de 1985 fins a 1988 president d'honor de la ''[[Société Rencesvals]]''. Era editor de les revistes ''Strumenti critici'' i ''Medioevo romanzo''. El 1975 va rebre la ''Medaglia d'oro ai benemeriti della Scuola, della Cultura e dell'Arte'' italiana.<ref>[http://www.quirinale.it/elementi/DettaglioOnorificenze.aspx?decorato=7375 Pàgina de la concessió de la medalla]</ref>
El 1992 va guanyar el premi [[Antonio Feltrinelli]]. Estava casat amb la romanista Maria Luisa Meneghetti (Venècia, 1950).
