Viquipèdia

Eritropoetina: diferència entre les revisions

Exploració interactiva de l'historial
← Edició anteriorEdició següent →
Contingut suprimit Contingut afegit
VisualWikitext
mCap resum de modificació
m Retocs, tret enllaç mort
Línia 1:
{{Infotaula de fàrmac}}
L''''eritropoetina''' (del grec ''erythros'' 'vermell' (glòbuls vermells) i ''poiein'' ‘fer, crear’) és una [[citocina]] de naturalesa glicoproteica que estimula la producció d'[[eritròcit]]s i és el principal agent estimuladors de l'[[eritropoesi]] natural. A més d'aquesta té altres funcions com la resposta del [[cervell]] al dany a les [[neurona|neurones]] i està implicada en el guariment de ferides.<ref name="USA 2001">{{refRef-publicació|autor=Siren AL et al. |títolarticle=Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress |url=http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.051606598|publicació=ProcProceedings Natlof Acadthe SciNational USAAcademy of Sciences|volumdata=98 2001-03-27|issn=0027-8424|pmc=PMC31176|pmid=11259643|pàgines=4044–4049 |anyvolum=200198|exemplar=7|doi=10.1073/pnas.051606598 |pmidllengua=11259643 anglès|exemplarnom=7 A.-L.|pmccognom=Siren|nom2=M.|cognom2=Fratelli|nom3=M.|cognom3=Brines|nom4=C.|cognom4=Goemans|nom5=S.|cognom5=31176Casagrande}}</ref>
 
La producció d'eritropoetina s'estimula per la reducció de tensió d'[[oxigen]] als texits i és produïda en un 85-90% pel [[ronyó]] i en 10-15% per altres teixits com l'hepàtic i el nerviós.<ref>BERG, TYMOCZKO, STRYER (2007). Bioquímica. Barcelona. Reverté</ref>
Línia 14:
A mitjan {{Segle|XIX}} es comença a estudiar el paper de la sang en el transport d'[[oxigen]]. E1862, Hoppe-Seyler observa que l'[[oxigen]] s'uneix als [[eritròcits]] mitjançant l'[[hemoglobina]]. Primer Viandt (1890) i després Muntz (1891) van observar que el cos estimulava la producció de [[glòbuls vermells]] en poblacions situades a gran altitud amb baixa pressió parcial d'[[oxigen]]. Aquestes observacions van portar a l'acceptació de la relació entre [[glòbuls vermells]] i altura. El 1893 Meischer va formular la hipòtesi que la baixa pressió parcial de l'[[oxigen]] estimulava per si mateixa la formació de les [[cèl·lules]] de la sang.
 
El 1906 Carnot i Deflandre observen que el sèrum d'[[animals]] [[anèmia|anèmics]] estimula l'hematopoesi en animals sans. Plantejaren la hipòtesi que un factor humoral era el responsable de la formació dels components de la sang i posaren en dubte la hipòtesi sobre la pressió atmosfèrica. Aquests resultats vanPer ser difícils de repetir i, es vanva arribardubtar adels posar en dubteresultats.<ref>CARNOT,P.,DEFLANDRE, CL.,(1906) Sur l'activité hémopoetique du serum au cours de la régéneration du sang. C R Acad Sci Paris</ref>
 
El 1948 els nefròlegs Bonsdorfl i Jalavisto són els primers a utilitzar el nom EPO per a anomenar l'hormona que es forma en mamífers en situacions d'hipòxia.<ref>BONSDORFF, E., JALAVISTO, E., (1948) A humoral mechanism in anoxic erythrocytosis. Acta Physiol Scand</ref> El 1950 Reissmann fa un pas endavant en la investigació i demostra la regulació humoral de l'eritropoesi, confirmantel que confirma les hipòtesis de Carnot i Deflandre. L'experiment consisteix a connectar els sistemes circulatoris de dos ratolins, i induir una situació d'hipòxia a un d'ells, i mantenir l'altre normal. En aquest cas els dos ratolins augmenten els seus glòbuls vermells,. Això demostrantdemostra que l'estimulant es troba a la sang.<ref>REISSMAN, KR.,(1950) Studies on the mechanism of erythropoietic stimulation in parabiotics rats during hypoxia. Blood</ref>
 
El 1953 Erslev publica els primers articles científics on es prova sense dubte l'existència de l'eritropoetina i aprofundeix en la seva [[fisiologia]],. descobrintVa descobrir que actua sobre els precursors ertitroides.<ref>Erslev, A,.(1953) Humoral regulation of red cell production. Blood</ref> El 1957 Leon Jacobson i el seu equip demostren que rates nefrotomizades no produeixen EPO en resposta a la [[hipòxia]], i suggereixen que aquesta es produïa pels [[ronyons]]. El 1983 FU-Kuen Lin identifica el gen de l'EPO humana, i l'any següent (1984) Sylvia Lee-Huang informa de la clonació i expressió del gen de l'EPO humana recombinant (rhEPO) en bacteris i el 1985 en mamífers.<ref name="ALEGRE">ALEGRE, A., GARCÍA-SANZ, R., GIRALDO, P., REMACHA, A.F., DE LA RUBIA, J. I STEEGMANN, J.L. (2005). Eritropoyetina en Hematologia. Madrid. Médica Panamericana</ref>
 
==Estructura química==
Línia 24:
[[Fitxer:Images estructura EPO.png|miniatura|Images estructura EPO]]
 
L'eritropoetina (EPO) és una [[glicoproteïna]] formada per una cadena d'uns 165 [[monòmers]] d'[[aminoàcids]] no ramificats amb un pes d'uns 34kD. La [[proteïna]] té 4quatre punts de glicosilació que es distribueixen en tres asparagines (Asp) que formen enllaços N-glicosídics en els aminoàcids 24, 38 i 83, i una [[serina]] (Ser) que forma un enllaç O-glicosídic en l'aminoàcid número 126. El pes molecular dels [[hidrats de carboni]] representa elels 40% de la [[glicoproteïna]] i el dels [[aminoàcids]] ununs 60%. Les ramificacions glicídiques estan formades per [[manoses]], [[galactoses]], [[n-acetilglucosamina]], [[n-acetilgalactosamina]], [[àcid siàlic]] i [[fucosa]]. L'[[àcid siàlic]] és terminal i dificulta que la molècula sigui incorporada i catabolizada pel [[fetge]]. L'estructura dels sucres presenta una petita variabilitat.
 
La cadena presenta dos [[ponts disulfur]] entre quatre [[cisteïnes]], un entre les 7-131 que li proporciona una forma circular, i un altre en les [[cisteïnes]] 29-33. Aquests ponts són imprescindibles per a l'activitat biològica de l'EPO.
Línia 31:
 
==Biosíntesi==
L'eritropoetina se sintetitzadasintetitza en primer terme en el [[fetge]], quan s'és undel [[fetus]], i immediatamentImmediatament després del naixement, la producció es desplaça als [[ronyons]]. Actualment amb proves moleculars del mRNA de l'EPO s'ha determinat que se sintetitza en l'endoteli dels capil·lars situats al voltant dels canals nefrítics.
 
La síntesi d'eritropoetina és regulada pel nivell de transcripció del gen exclusivament, ja que no s'emmagatzema sinó que és secretada directament. El [[gen]] de l'Epo (2.2kb, 5 exons i 4 introns) es troba al cromosoma 7 locus 7q21-7q22. Aquest gen codifica una proteïna precursora de l'EPO de 196 [[aminoàcids]]. El precursor patirà dues modificacions posttraduccionals abans de convertir-se en eritropoetina. Primer, el pèptid senyal de 26 [[aminoàcids]] del N-terminal se suprimitsuprim i, després, l'arginina de l'extrem C-terminal és eliminada per una [[carboxipeptidasa]] la proteïna resultant serà l'eritropoetina.
 
La [[hipòxia]] és la causa més evident d'activació del gen de l'EPO. Aquesta activació depèn d'una seqüència potenciadora, "«sensible a la hipòxia"» que es troba a l'extrem 3’ del gen. Aquesta respon al factor induït per hipòxia-1 (HIF-1, per les inicials en anglès). L'HIF-1 és un [[heterodímer]] compost per subunitats α i β. El factor α, en situació d'[[hipòxia]] passa del [[citoplasma]] al [[nucli cel·lular]], i enllaçant-ses'enllaça al factor β i junts formen el HIF-1. A una distància de 120 parells de bases en direcció 3’ del gen de l'EPO es troba una zona potenciadora que controla l'expressió del gen de l'EPO induït per hipòxia. Serà en aquesta zona on s'unirà l'heterodímer (HIF-1) amb altres proteïnes formant un complex regulador del promotor de transcripció.
 
Si no hi ha hipòxia, el sensor d'O2, una prolinhidroxilasa, hidrolitzarà el factor α que impedirà que s'uneixi formant HIF-1,i per tant, no es produirà l'efecte promotor sobre el gen de l'EPO.<ref>MENDOZA, P., ''Farmacología mèdica'' p. 909-910 </ref>
Línia 41:
==Mecanisme d'acció==
 
L'EPO regula el nombre d'eritròcits circulants a la sang, aquesten controlinfluir noen ella facorrecat influintmaduració eni la formacióproliferació dels progenitors hematopoètics, sinói influintno en laenfluir correctaen maduracióla i proliferacióformació d'aquests. En absència d'EPO les proteïnes BcL-XL mostren una expressió desregulada, que porta a l'[[apoptosi]] precoç dels precursors hematopoètics. En presència d'EPO la porteina BcL-XL s'expressarà de manera correcta eliminant el factors que inhibien la diferenciació cel·lular.
 
Per dur a terme aquesta funció la molècula d'EPO s'uneix als seusa receptors específics (EPO-R). Aquests receptorsque es troben en grans densitats en cèl·lules immadures i vanque disminuintdisminueixen durant la diferenciació cel·lular. El L'EPO-R és una proteïna de 508 aminoàcids i 66-78 kDa de pes. Té diferents regions: una porció extracel·lular, una regió transmembrana i una regió intracel·lular. Quan l'EPO s'uneix al seu receptor el receptor és dimeritzat. La regió transmembrana està implicada en la formació de proteïnes constitutivament actives que depenen de la unió entre el receptor i el lligand. Per últim, la regió intracel·lular (236 aminoàcids), amb dos dominis funcionals diferenciats (box-1 i box-2), és necessària per iniciar la cascada de senyalitzacions intracel·lulars que portaran a la maduració de la [[cèl·lula]].<ref name="ALEGRE"/>
== EPO recombinant ==
=== Història ===
 
El 1978, Miyake i Goldwasser van aïllar i purificar EPO humana a partir de l'orina de pacients amb [[anèmia aplàstica]]. Aquests van determinar que es tractava d’una glicoproteïna formada per 165 aminoàcids i un 40% d’hidrats de carboni.<ref>Goldwasser E.: Erythropoietin. Blut 1976;33:135-140</ref> La identificació de la seqüència d'aminoàcids i posteriorment del gen va portar Lin ''et alii'' el 1983 a fer-ne [[Clonatge molecular|clons]] en cèl·lules d'ovari d'hàmster.
 
El 1985 ja es produïa massivament epoietina α, la primera eritropoietina recombinant humana (rHu-EPO), immunològicament i bioquímicament equivalent a l'EPO endògena. El 1989 es va sintetitzar l'epoietina β, amb idèntica seqüència d'aminoàcids que l'epoietina α i l'EPO endògena però amb diferent configuració de les cadenes de sucres que la conformen. Aquesta diferència li dóna unes característiques farmacocinètiques i d'eficàcia lleugerament diferents. És comú trobar-se amb la denominació rHu-EPO per identificar tant a l'epoietina α com l'epoietina β.▼
La identificació de la seqüència d'aminoàcids i posteriorment la identificació del gen va portar el 1983 a la seva clonació en cèl·lules d'ovari d'hàmster per Lin et al.
 
El 1995 es va sintetitzar la darbepoietina α. Aquesta presentaés diferènciesestructuralment estructuralsdiferent respecte a l'EPO endògena i la rHu-EPO. En concret varia en 5 dels 165 aminoàcids, a més d'importants diferències en el nombre i l'estructura de les cadenes de sucres. Encara que comparteixen el mateix mecanisme d'acció (estimulació de l'eritropoiesis mitjançant la unió al receptor de l'eritropoietina EPO-R) té una [[farmacocinètica]] i una efectivitat diferent.▼
El 1985 ja es produïa massivament epoietina α, la primera eritropoietina recombinant humana (rHu-EPO), immunològicament i bioquímicament equivalent a l'EPO endògena.
 
▲El 1989 es va sintetitzar l'epoietina β, amb idèntica seqüència d'aminoàcids que l'epoietina α i l'EPO endògena però amb diferent configuració de les cadenes de sucres que la conformen. Aquesta diferència li dóna unes característiques farmacocinètiques i d'eficàcia lleugerament diferents. És comú trobar-se amb la denominació rHu-EPO per identificar tant a l'epoietina α com l'epoietina β.
 
▲El 1995 es va sintetitzar la darbepoietina α. Aquesta presenta diferències estructurals respecte a l'EPO endògena i la rHu-EPO. En concret varia en 5 dels 165 aminoàcids a més d'importants diferències en el nombre i l'estructura de les cadenes de sucres. Encara que comparteixen el mateix mecanisme d'acció (estimulació de l'eritropoiesis mitjançant la unió al receptor de l'eritropoietina EPO-R) té una [[farmacocinètica]] i una efectivitat diferent.
 
=== Estructura química ===
 
La rHu-EPO és una [[glicoproteïna]] de 34kDa, constituïda per una cadena de 165 [[aminoàcids]] i amb un 39% de la seva massa formada per [[hidrats de carboni]]. La seva L'estructura química és idèntica a l'EPO endògena, només diferenciant-sees diferencia per les cadenes de sucres que l'acompanyen. L'epoietina α i l'epoietina β (rHu-EPO les dues) es diferencien exclusivament per les cadenes de sucres que l'acompanyen.
 
La darbepoietina α és una [[glicoproteïna]] de 37,1kDa, constituïda també per 165 [[aminoàcids]] i amb un 52% de la seva massa formada per [[hidrats de carboni]]. Es diferencia de l'EPO endògena i de la rHu-EPO en 5 aminoàcids diferents, modificats per mutagènesi dirigida. A més, es diferencia també en les cadenes de sucres que l'acompanyen, amb una proporció major d'àcid siàlic.
 
=== Mecanisme d'acció ===
 
La rHu-EPO actua principalment a les cèl·lules progenitors eritroides de la medul·la òssia, tant a les cèl·lules BFU-E (unitats formadores de brots eritroides), com a les CFU-E (unitats formadores de colònies eritroides). Igual que l'EPO endògena, actua uninten unir-se als receptors EPO-R d'aquestes, induint la seva dimerització.
 
La darbepoietina α també actua amb el mateix mecanisme que l'EPO endògena però s'ha observat en cultius ''in Vitro'' una afinitat menor pel EPO-R en les cèl·lules progenitores eritroides, degut principalment a la seva major càrrega negativa. La seva especificitat ésTé la mateixa iespecificitat, laperò sevauna [[semivida]] plasmàtica és major, compensantel que compensa la menor afinitat pels EPO-R, donant-li una activitat ''in vivo'' major. L'efecte tant de la rHu-EPO com de la darbepoietina α és el mateix de l'EPO endògena.
 
L'efecte tant de la rHu-EPO com de la darbepoietina α és el mateix que el que produeix l'EPO endògena.
 
=== Farmacocinètica ===
Linha 76 ⟶ 70:
==== Absorció ====
 
La rHu-EPO (en concret, l'epoietina α) s'absorbeix ràpida i completament per via intravenosa. Després d'administrar una dosi de 150 U/kg en pacients en hemodiàlisi s'ha observat una semivida de 8 a 10 hores. Per via subcutània presenta una absorció més lenta, i no arribantarriba a assolir la màxima concentració fins passades 5-18 hores. La seva biodisponibilitat va del 21% al 49%.<ref name="BOKEMEYER">BOKEMEYER, C,. AAPRO, MS,. COURDI, A et al.(2004) EORTC gidelines for the use of erithropoyetic proteins in anaemic patients with cancer. EUR J CANCER 40:2201-16</ref>
 
La darbepoietina α s'administra tant per via intravenosa com subcutània. En pacients en hemodiàlisi s'acostuma a administrar per via intravenosa i per via subcutània normalment la resta. La dosi administrada en ambdues vies acostuma a ser similar encara que l'absorció subcutània és bastant més lenta, assolint la màxima concentració passades 24-72 hores.
Linha 84 ⟶ 78:
==== Distribució ====
 
Diversos estudis mostren que després de l'administració intravenosa d'epoietina α el volum de distribució en voluntaris sans és de 90 ml/kg, 41 ml/kg en pacients en prediàlisi i 33 ml/kg en pacients en hemodiàlisi. Aquests valors varien lleugerament en funció de l'estudi de referència. Estudis en voluntaris sans amb epoietina β donen resultats similars, amb un volum de distribució de 40 a 90 ml/kg. S'ha observat que les rHu-EPO es distribueixen especialment al plasma i òrgans molt irrigats, com la melsa, ronyons, fetge i medul·la òssia.
 
Estudis cinètics amb darbepoietina α mostren que aquesta es distribueix principalment al compartiment central, essenti el el seu volum de distribució és molt similar al del volum plasmàtic, al voltant dels 52ml/kg. Aquests resultats mostren que la distribució extravascular de la darbepoietina α és limitada, degut a les majors cadenes de sucres associades a la molècula.<ref name="BOKEMEYER" />▼
S'ha observat que les rHu-EPO es distribueixen especialment al plasma i òrgans molt irrigats, com la melsa, ronyons, fetge i medul·la òssia.
 
▲Estudis cinètics amb darbepoietina α mostren que aquesta es distribueix principalment al compartiment central, essent el seu volum de distribució molt similar al del volum plasmàtic, al voltant dels 52ml/kg. Aquests resultats mostren que la distribució extravascular de la darbepoietina α és limitada, degut a les majors cadenes de sucres associades a la molècula.<ref name="BOKEMEYER"/>
 
==== Eliminació ====
 
Els grups d’hidrats de carboni que acompanyen tant a les rHu-EPO com a la darbepoietina α les protegeixen d’una ràpida eliminació. Estudis realitzats amb voluntaris sans mostren que l’epoietina α s’elimina del plasma seguint una cinètica biexponencial quan és administrada a dosis baixes. En canvi, mostra una cinètica monocompartimental (lineal) a dosis altes.
 
La rHu-EPO es metabolitza al [[fetge]], per via de la [[desialització]]. Estudis realitzats amb voluntaris sans mostren que només elels 10% de la dosi s’eliminas’eliminen inalteratinalterats per l'orina. L’eliminació renal és d’und'uns 2%, pràcticament negligible.<ref>CHEUNG, WK., GOON, BL,. GUILFOYLE, MC., WACHOLTZ, MC,. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recominant human erythropoietin after single and multiple subcutaneous doses to healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:412-23</ref>▼
Estudis realitzats amb voluntaris sans mostren que l’epoietina α s’elimina del plasma seguint una cinètica biexponencial quan és administrada a dosis baixes. En canvi, mostra una cinètica monocompartimental (lineal) a dosis altes.
 
▲La rHu-EPO es metabolitza al [[fetge]], per via de la desialització. Estudis realitzats amb voluntaris sans mostren que només el 10% de la dosi s’elimina inalterat per l'orina. L’eliminació renal és d’un 2%, pràcticament negligible.<ref>CHEUNG, WK., GOON, BL,. GUILFOYLE, MC., WACHOLTZ, MC,. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recominant human erythropoietin after single and multiple subcutaneous doses to healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:412-23</ref>
 
== Usos terapèutics ==
 
L'EPO es fa servir en el tractament de l'[[anèmia]] resultat de la malaltia crònica del [[ronyó]] i la [[mielodisplàsia]] resultat del tractament del càncer ([[quimioteràpia]] i [[radiació]]), en les transfusions al·logèniques en pacientpacients quirúrgics, anèmia del prematur i pacients VIH positius amb eritropoesi deficient. S'utilitza també en el tractament d'anèmies ferropèniques greus en pacients amb intolerància als preparats amb ferro, dificultats per l'administració oral o IM i sagnats persistents d'abordatge complicat i difícil compensació.
S'utilitza també en el tractament d'anèmies ferropèniques greus en pacients amb intolerància als preparats amb ferro, dificultats per l'administració oral o IM i sagnats persistents d'abordatge complicat i difícil compensació.
 
També es mostra eficaç enfront d'altres malalties com l'atac de cor o inclús en el tractament de l'[[esquizofrènia]].<ref>{{ref-publicació|autor=Ehrenreich H, Degner D, Meller J, ''et al.'' |títol=Erythropoietin: a candidate compound for neuroprotection in schizophrenia |publicació=Molecular psychiatry |volum=9 |exemplar=1 |pàgines=42–54 |any=2004 |mes=January |pmid=14581931 |doi=10.1038/sj.mp.4001442 |url=http://physiologie.univ-lyon1.fr/enseignement/coursLB/Ehrenreich2004.pdf|format=PDF}}</ref>
 
== Formes disponibles en biomedicina ==
Linha 119 ⟶ 107:
== EPO en dopatge ==
 
En els esportsesport de resistència com el [[ciclisme|ciclisme,]] curses, triatló, etc. es va usar molt l'EPO en la dècada de 1990 fins que es va poder detectar en les anàlisis a partir de l'any 2000 pel laboratori nacional francès anti-doping (LNDD) i homologat per la World Anti-Doping Agency (WADA). Es va detectar també en els jocs olímpics d'hivern del 2002 a [[Salt Lake City]]<ref name="urlCatlin has made a career out of busting juicers - USATODAY.com">{{ref-notícia| url = http://www.usatoday.com/sports/olympics/2007-02-28-catlin-drug-lab_N.htm |títol= Catlin has made a career out of busting juicers - USATODAY.com |autor= Steeg JL |enllaçautor= |coautors= |data= 2007-02-28 |obra= |editorial= USA TODAY |pàgines= |llengua= |urlarxiu= |dataarxiu= |citació= |consulta= 2009-03-31}}</ref> i en la xarxa de dopatge liderada pel doctor [[Eufemiano Fuentes]] desarticulada en l'[[Operació Port]] enel [[2006]].<ref name="Informe de la Guàrdia Civil (Capítol II)">{{ref-web|url=http://www.cadenaser.com/deportes/articulo/ciclismo-operacion-port-Informe-guàrdia/sernot/20060712csrcsrdep_9/Tes| títol =Informe de la Guàrdia Civil (Capítol II)| consulta = 12 de març de 2009 | data= [[12 de juliol]] de [[2006]] |editor= [[Cadena SER]] }}</ref><ref name="Informe de la Guàrdia Civil (Capítol III)">{{citar weburl=http://www.cadenaser.com/articulo/deportes/ciclismo/operacion/puerto/informe/guardia/civil/capitulo/iii/csrcsrpor/20060714csrcsrdep_9/tes/| títol =Informe de la Guàrdia Civil (Capítol III)| consulta = 12 de març de 2009 | data= [[12 de juliol]] de [[2006]] |editor= [[Cadena SER]] }}</ref>
 
== Referències ==
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/wiki/Eritropoetina»