Els [[Estats Pontificis]] començaren a semblar un [[estat nació]] moderna durant aquest període, i el papat prengué un paper cada cop més actiu en les guerres europees i en la diplomàcia. Els papes d'aquest període usaren els exèrcits papals no només per enriquir-se ells i les seves famílies, sinó que també per reforçar i expandir-se territorialment.<ref name="d190">Duffy, 2006, p. 190.</ref> Sixt va combatre contra Florència, Ferrara i Venècia, canviant d'aliat amb el tranquil cinisme d'un príncep secular.<ref name="Duffy 146">Duffy 1998, p. 146</ref>
[[Papa Innocenci VIII|Innocenci VIII]] (1484-1492) fomentà la revolta de Nàpols i s'alià amb els [[Médici]] florentins, casant el seu fill Franceschetto amb la filla de [[Llorenç el Magnífic]];<ref name="Duffy 146"/> anècdota que es convertiria en pràctica habitual pel seu successor, [[papa Alexandre VI|Alexandre VI]] (1492-1503), qui va tenir al menysalmenys 9 fills il·legitims, dels quals en reconegué quatre abans d'esdevenir Papa: [[Cèsar Borja|Cèsar]], [[Lucrècia Borgia|Lucrècia]], [[Jofré de Borja|Jofré]] i [[Joan Borja|Joan]]. Com a Papa emprà sistemàticament els matrimonis dinàstics dels seus fills per establir aliances amb tota una sèrie de prínceps; i es desprengué de grans extensions de territoris papals a fi de crear [[ducat]]s independents pels seus fills Joan i César.<ref name="Duffy 146"/> Els papes també eren sovint reclamats per tant arbitrar disputes entre les potències colonials en competència com per resoldre complicades disputes teològiques. L'arribada a Amèrica de [[Cristòfor Colom]] el [[1492]] va encendre les ja difícils relacions entre els regnes de [[Regne de Portugal|Portugal]] i [[corona de Castella|Castella]], les maniobres dels quals per a les possessions dels territoris colonials a la costa africana durant diversos anys havien estat regulades per les butlles papals de 1455, 1456 i 1479. [[Papa Alexandre VI|Alexandre VI]] respongué amb tres butlles, que eren molt favorables a Castella; la tercera ''[[Inter caetera]]'' (1493), concedia a Castella el dret en exclusiva per [[colonització espanyola d'Amèrica|colonitzar]] la major part del [[Nou Món]].La necessitat d'una reforma de l'Església era cada cop més urgent. El 1497 Alexandre VI excomunicà el [[orde de Predicadors|dominic]] florentí [[Girolamo Savonarola]], el qual identificava la Roma d'Alexandre amb les forces de l'[[Anticrist]], i seria penjat i cremat a Florència l'any següent.<ref name="Duffy 151">Duffy 1998, p. 151</ref>
Més al nord, [[Erasme de Rotterdam]] també exigia reformes.
