Leucèmia limfocítica crònica: diferència entre les revisions
Pàgina nova, amb el contingut: «{{Infotaula malaltia}} La '''leucèmia limfocítica crònica''', '''leucèmia limfoide crònica''' o '''leucèmia limfàtica crònica de cèl·lules B''', ta...». Etiqueta: editor de codi 2017 |
(Cap diferència)
|
Revisió del 04:46, 20 juny 2020
La leucèmia limfocítica crònica, leucèmia limfoide crònica o leucèmia limfàtica crònica de cèl·lules B, també coneguda per les sigles LLC (CLL en anglès) és una malaltia, un tipus de leucèmia o càncer de la sang que afecta als glòbuls blancs o leucòcits.[1] En aquest càncer, els limfòcits —un tipus de glòbuls blancs— madurs, però incapaços de complir la seva funció immunitària,[2] perllonguen la seva vida anormalment en disminuir la seva mort programada (apoptosi) i augmentant així lentament el seu nombre, observant-se una proliferació en els recomptes sanguinis i en la medul·la òssia. El sistema immunitari, on els limfòcits compleixen una función important, queda molt debilitat.[3]
En les seves primeres fases, el seu curs clínic és indolent (sense símptomes). Admet una variabilitat ampla en el seu pronòstic depenent de les variables citogenètiques, de l'immunofenotip i de la seva evolució. Algunes varietats de LLC es comporten de forma més agressiva.
La leucèmia limfàtica crònica és la leucèmia més freqüent, afecta a adults i la seva incidència és superior en edats avançades, essent més freqüent en homes.[4] No s'ha de confondre amb la leucèmia limfàtica aguda (LLA), un tipus de leucèmia freqüent en infants. L'especialista en leucèmies és l'hematòleg.
L'any 2010 es va assolir la seqüenciació completa del genoma de la leucèmia limfàtica crònica.[5] El 2015 es va assolir la seqüenciació completa del genoma de 506 pacients amb LLC,[6] identificant 60 gens diferents i noves mutacions recurrents, les quals suggereixen la possibilitat de millorar les intervencions clíniques en el maneig d'aquesta neoplàsia i dissenyar tractaments específics per a cada pacient.[7]
La incorporació de nous fàrmacs (anticossos monoclonals i teràpies dirigides per inhibidors de la tirosina kinasa) a la quimioteràpia tradicional millora les taxes de remissió de la malaltia, augmenta la supervivència i en determinats casos pot cronificar la malaltia.[8]
Etiologia
Encara es desconeixen les causes específiques que provoquen la LLC, però tots els pacients presenten modificacions anormals en els cromosomes de les cèl·lules: el protooncogèn Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) apareix sobreexpressat. A la majoria dels casos apareixen alteracions secundàries a l'expressió dels Micro ARN (miRNA) MIRN15a i MIRN16-1[9]. Depenent de la naturalesa d'aquestes alteracions, s'han establert pronòstics diferentes en relación amb l'evolució i gravetat de la malaltia.
No es considera una malaltia hereditària malgrat haver-hi antecedents familiars en alguns casos. No hi ha una causalitat comprovada amb la història clínica del pacient (altres malalties o circumstàncies de la persona) i no està establerta una relació directa amb radiacions, tòxics o altres substàncies externes[10].
Possible origen en un citomegaloviruss
Un estudi del 2012[11] va establir que un antigen que s'uneix als receptors cel·lulars de leucèmia és la proteïna pUL32 d'un citomegalovirus humà de la família dels herpes.
Tòxics cancerígens i hemotòxics
Diversos components químics orgànics i inorgànics han estat catalogats com cancerigen i específicament hemotòxics, entre els quals s'hi troben els compostos organofosforats, organoclorats (pesticides[12], plaguicides i insecticides); l'acetat de vinil[13] i també el benzè[14]
Radiació ionitzant - radioactivitat
Tradicionalment s'ha considerat que la leucèmia limfàtica crònica no estava causada per la radiació ionitzant, però s'està posant en dubte per la dificultat de relació entre radiació amb malaltia (pel seu llarg període de latència) com pel fet de ser causa de mort de nombrosos pacients que patien LLC (però no en va ser aquesta última la causa de la mort).
El 2006 van aparèixer noves dades sobre treballadors miners exposats al radó a la República Txeca que presentaven alta incidència de LLC. De la mateixa manera, en aquelles persones que van treballar a la neteja de l'accident de Txernòbil i han patit LLC s'ha detectat una virulència especial a la malaltia, així com un risc més elevat de patir síndrome de Richter[15].
Diagnòstic
Existeixen directrius de referència per al diagnòstic i tractament de la LLC[16][17].
Habitualment la LLC es presenta en pacients d'edat avançada. Un percentatge alt de pacients no presenten símptomes. La sospita de LLC sorgeix davant de l'aparició de leucocitosi (nombre elevat de limfocitosi -més de 5.000 per mm³- en un anàlisi de sang rutinari).
Pot patir anèmia i anèmia hemolítica i, més rarament, trombopènia (plaquetes baixes). L'àcid úric i la LDH solen estar elevats. Se sol acompanyar d'hipogammaglobulinèmia (concentració baixa d'immunoglobina -anticossos- en sang amb alt risc d'infecció), especialment d'IgM. També es troben alteracions de la immunitat cel·lular a causa de la secreció de factors inhibidors pels limfòcits neoplàsics. A més a més, poden presentar-se adenopaties (inflamació de ganglis limfàtics, melsa i fetge -hepatoesplenomegàlia-). Una alimentació amb deficiència de ferro i àcid fòlic afavoreix l'aparición d'indicadors relacionats amb una baixa hemoglobina (anèmia).
Indicadors i proves diagnòstiques
- Hemograma: el recompte de limfòcits és superior a 5.000/mm³[18], podent assolir xifres molt superiors en el transcurs de la malaltia.
- Microscopi: l'observació microscòpica de la sang perifèrica permet comprovar la morfologia de les cèl·lules i confirmar la presència de la malaltia.
- Mielograma: el mielograma de medul·la òssia confirma la infiltració en els ganglis limfàtics de limfòcits petits d'aspecte madur, al costat dels quals poden observar-se altres d'aspecte atípica que solen formar pseudofolicles. Aquesta prova està en desús davant de la implantació de la biòpsia de medul·la òssia.
- La biòpsia de medul·la òssia permet conèixer les variacions citogenètiques i l'immunofenotip.
- Citometria de flux: permet el diagnòstic diferencial amb altres leucèmies de tipus B i T. És un estudi amb marcadors de superfície A la LLC hi ha una proliferació de limfòcits B. Mentre que en absència de malaltia hi ha un 80% de limfòcits T i un 20% de limfòcits B, a la LLC aquesta relació s'inverteix (un 80 - 95% de limfòcits B y del 5 al 20% de limfòcits T). Aquesta inversió és molt emprada en el diagnòstic.
- El fenotip típic de la LLC és CD19, CD5 i CD23 positiu. El CD79b, el FMC-7 i les IgS són positius dèbils o negatius, i el CD22 és positiu dèbil.[19] Segons altres autors, la LLC més comú presenta una proliferació de limfòcits B amb expressió positiva de CD19, CD20, CD22 i CD23. En tot cas, els antígens CD són claus per al diagnòstic d'aquesta malaltia.[20]
- Citogenètica: apareixen alteracions cromosòmiques, de les quals les més freqüents són la deleció del braç llarg del cromosoma 13 (13q-, present en 50% dels casos i considerada la variante típica); la trisomia del cromosoma 12 (+12, present en 10 - 30% dels casos i considerada la variant atípica i proliferativa); deleció del cromosoma 11 (present en 10 - 20% dels casos) i la deleció del cromosoma 17 (present en 10% dels casos). Tambe apareixen delecions en el cromosoma 6 i translocacions en el cromosoma 14
- L'exploració física, ecografia i TC serveixen per apreciar l'estat general del pacient en relació amb la detecció de les adenopaties pròpies de la malalltia i d'hepatosplenomegàlia
- Electroforesi de proteïnes sèriques: quan la malaltia avança apareix hipogammaglobulinèmia (carència parcial o completa de anticossos). La disminució del vehicle de resposta immunitària (immunoglobulines(Ig) en la seva fracció gamma) confirma el diagnòstic de LLC.[21]
- Test de Coombs:[22] la seva positivitat confirma la LLC i la presència d'anèmia hemolítica autoimmune.[23]
- Ombres de Gumprecht: la LLC clàssica està formada per limfòcits petits de cromatina madura i formant grumolls (grumelé), escàs citoplasma i tendència a trencar-se en realitzar-se l'extensió sanguínia, formant aquestes ombres.
Diagnòstic diferencial
L'Organització Mundial de la Salut considera la leucèmia limfàtica crònica (LLC) i el limfoma limfocític de cèl·lules petites (LLCP) varietats de la mateixa malaltia (un mateix tipus de limfoma no Hodgkin), així que no han de ser considerats entitats diferents.[24]
En alguns acsos, la sang perifèrica observada al microscopi pot ser similar a la LLC, però presenta un fenotip específic de limfòcits T que indica un diagnòstic de leucèmia prolimfocítica T.
Pronòstic
A més de l'evolució particular de cada pacient i l'aparició de modificacions durant la història natural de la malaltia, s'ha descrit la importància de dos marcadors que condicionen en gran meusra el pronòstic d'aquesta patologia: la proteïna-tirosina-cinasa Zap-70 i el cúmul de diferenciació CD38. Actualment s'està discutint si aquests marcadors defineixen subtipus d'aquesta patologia, essent la diferenciació més plausible aquella segons estigui lligada (o no) a la mutació en regions variables dels gens de les immunoglobulines (regió VH). D'aquesta manera, les persones que pateixen aquesta mutació tenen un pronòstic més favorable[25]
| Alteració citogenètica (mutació) | Incidència | Pronòstic |
|---|---|---|
| Sense alteracions citogenètiques | 18 % | Bo |
| Deleció† 13 (q14) | 55 % | Bo |
| Trisomia 12 | 20 % | Dolent / Regular |
| Deleció†11 (q22-23) | 20 % | Dolent |
| Gen TP53 | 10 % | Dolent |
†La deleció és la pèrdua de material genètic d'un cromosoma (mutació) que pot anar des de la pèrdua d'un sol nucleòtid (deleció puntual) fins a la pèrdua de grans regions visibles citogenèticament.
Complicacions
Els pacients de LLC poden presentar algunes de les següents complicacions: anèmia hemolítica autoimmunitària, aplàsia medul·lar (amb anèmia, granulocitopènia i trombocitopènia), esplenomegàlia, hipogammaglobulinèmia, infeccions de repetició (nombroses malalties infeccioses com herpes, pneumònia...), així com diverses manifestacions cutànies.[26] Alguns pacients pateixen la transformació de la seva malaltia en un tipus de leucèmia de creixement ràpid anomenada síndrome de Richter[27] o limfoma difús de cèl·lules grans B de mal pronòstic.[28]
Símptomes
Fase asimptomàtica
L'inici de la malaltia sol ser asimptomàtic (la persona no refereix quelcom que indueixi a pensar en patologia). L'hemograma mostra proliferació de limfòcits fora dels rangs habituals.
L'hematòleg realitza un seguiment periòdic de l'estat general de la persona malaltia mitjançant la comunicació oral (anamnesi), l'exploració física i la realització de proves complementàries necessàries com l'hemograma (anàlisi de sang).
La progressió de la malaltia pot estabilitzar-se durant un temps o evolucionar, mostrant-se en les anàlisis de sang un augment de limfòcits i leucòcits i nous indicadors (lactat deshidrogenasa, beta-2 microglobulina, plaquetes, hemoglobina, gamma globulina...) que superen o disminueixen el nombre total o la proporció, iniciant la fase simptomàtica. S'incorporen noves proves com l'ecografia, la Tomografía Computeritzada (TAC) i citometria per precisar la fase de la malaltia i la situació concreta en el pacient.
Fase simptomàtica
La progressió inexorable de la LLC comporta l'aparició dels següents símptomes:[29]
- Inflamació dels ganglis limfàtics
- Inflamació del fetge (hepatomegàlia) i/o la melsa (esplenomegàlia)
- Sudoració excessiva, suors fredes
- Fatiga
- Febre
- Infeccions recurrents (tornen a aparèixer després d'haver estat tractades)
- Inapetència o sacietat precoç (sensació de plenitud amb molt poc menjar)
- Pèrdua de pes involuntària
- Hematomes anormals (a les últimes etapes de la malaltia)
L'hematòleg, tenint en compte l'estat general del pacient, la seva simptomatologia, l'hemograma i els resultats d'altres proves complementàries, estableix el nivell de progressió i gravetat proposant com serà l'inici del tractament.
Estadis d'evolució de la LLC: Rai i Binet
Els sistemes Rai (mitjançant nombres) y Binet (mitjançant lletres) s'empren per classificar la patologia en relació a la seva evolució i gravetat des d'unes etapes inicials més lleus a unes últimes més graus. Es recomana la integració d'ambdues escales per al diagnòstic de l'evolució: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); i C(III), C(IV).[1][18]
Sistema de Classificació Rai
| Estadi | Caracterització LLC |
|---|---|
| 0 | Limfocitosi absoluta (més de 15.000/mm3) sense adenopatia, hepatoesplenomegàlia, anèmia o trombocitopènia |
| I | Limfocitosi absoluta amb adenopatia, però sense hepatoesplenomegàlia, anèmia o trombocitopènia |
| II | Limfocitosi absoluta amb hepatomegalia o esplenomegàlia, independentment de si hi ha adenopatia |
| III | Limfocitosi absoluta i anèmia (hemoglobina per sota de 11 g/dL), independentment de si hi ha adenopatia, hepatomegàlia o esplenomegàlia |
| IV | Limfocitosi absoluta i trombocitopènia (menys de 100.000/mm3), independentment de si hi ha adenopatía, hepatomegàlia, esplenomegàlia o anèmia |
Classificació Binet
| Estadi | Caracterització LLC |
|---|---|
| A | Absència d'anèmia o trombocitopènia i menys de 3 àrees d'implicació limfoide (correspondència amb estadis Rai 0, I i II) |
| B | Absència d'anèmia o trombocitopènia i més de 3 àrees d'implicació linfoide (correspondència amb estadis Rai I i II) |
| C | Anèmia o trombocitopènia, independentment del nombre d'àrees amb augment de volum limfoide (correspondència amb estadis Rai III i IV) |
Tractament
El tractament de la LLC[30] consisteix bàsicament en el control de la malaltia i els seus símptomes mitjançant les teràpies més idònies per a cada pacient[31]. No es pot parlar de guariment, exceptuant els resultats favorables de trasplantament de medul·la òssia. Directrices para el tratamiento pueden encontrarse en varios artículos.
Durant la dècada dels anys 1940, la LLC es va tractar amb glucocorticoides, després amb antineoplàsics alquilants i a la primera dècada del segle XXI s'han incorporat els primers anticossos monoclonals. A la segona dècada del segle XXI s'incorporen els inhibidors de tirosina kinasa com a nous fàrmacs per al tractament de LLC.[32]
Teràpies dirigides, teràpies biològiques i quimioteràpia
La combinació de diverses opcions en quimioteràpia poden ser eficaces tant en els primers tractaments com en les recaigudes.[33] Les combinacions d'anàlegs de purina (com la fludarabina) amb agents alquilants (com la ciclofosfamida) obtenen les taxes de resposta més altes i una supervivència lliure de progressió superior que aquells tractaments amb un sol fàrmac; per altra banda, s'han trobat tractaments més idonis que les combinacions esmenades. Afegir a aquestes combinacions una teràpia biològica mitjançant anticossos monoclonals com el rituximab milloren els resultats.
Tractament inicial estàndar FC-R
- FC-R - Fludarabina, ciclofosfamida i Rituximab[34][17]
Altres tractaments vigents
- Tractament inicial alternatiu (2011) - O-FC: Ofatumumab, fludarabina, ciclofosfamida[35]
- Tractament de recaigudes o refractari (2010) - B+R: Bendamustina + rituximab[36]
Combinacions anteriorment emprades en tractaments de la LLC
- FC - Fludarabina amb ciclofosfamida.[37]
- F-R - Fludarabina amb rituximab.[38]
- PC-R - Pentostatina, ciclofosfamida i rituximab.[39]
- CVP - Ciclofosfamida, vincristina i prednisolona.[40]
- CHOP - Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina i prednisolona
- FCM - Fludarabina, ciclofosfamida i mitoxantrona.[41]
- FCM-R o R-FCM - Rituximab - fludarabina, ciclofosfamida i mitoxantrona.[42][43]
Teràpies dirigides amb inhibidors de la tirosina quinasa i Bcl-2
Des del febrer del 2014 l'ibrutinib està aprovat per la FDA pel tractament de la LLC prèviament tractada.[44] L'acalabrutinib està aprovat per a recidives refractàries des del 2015.[45] Aquests fàrmacs s'estan administrant, depenent dels assajos, en monoteràpia o juntament amb anticossos monoclonals (rituximab, ofatumumab)
El venetoclax, un nou fàrmac inhibidor Bcl-2, mostra eficàcia en caso amb deleció p17.[46]
Assajos preclínics
El 2013 es van publicar estudis preclínics farmacològics que demostrarien possibles efectes antitumorals, especialment en leucèmies, del diterpè hispanolona: una molècula que es troba a la Galeopsis angustifolia i a la Ballota hispanica [47].
Teràpia biològica o quimioimmunoteràpia
La teràpia biològica (o quimioimmunoteràpia) en el tractament del càncer empra el mateix sistema immunitari per combatre el càncer disminuint els efectes secundaris. Es consideren teràpies biològiques l'ús d'interferons, les interleucines, els factors estimulants de colònies, els anticossos monoclonals, les vacunes, la teràpia gènica i els agentes inmunomoduladores no específics.[48]
Anticossos monoclonals a la LLC
L'anticòs monoclonal més emprat en el tractament de la LLC és el rituximab[49] o rituxan (anticòs quimèric murí/humà[50] CD20). També s'empra l'alemtuzumab (anticòs CD52), habitualment en pacients refractarias a la fludarabina.[51]. Nous anticossos com l'ofatumumab[52] podran millorar el tractament de la LLC.
Trasplantament de medul·la òssia
El trasplantament de medul·la òssia aconsegueix erradicar i guarir la malaltia en una part dels malalts, però la taxa de mortalitat és elevada (22-40%) i té una baixa supervivència (41-50%), motiu pel qual només s'ha de considerar en casos excepcionals.[53]
El tractament mitjançant trasplantament de medul·la òssia és més efectiu quan la leucèmia està en remisió, normalment un cop aplicada la quimioteràpia i abans d'una possible reactivació.[54]
El trasplantament de medul·la òssia pot ser del mateix pacient (trasplantament autòleg) o d'una altra persona (trasplantament al·logènic). El trasplantament al·logènic té diferents varietats segons el donant: si és un germà bessó univitel·lí, es denomina trasplantament singènic; si és un familiar HLA idèntic, es denomina trasplantament al·logènic de germà HLA idèntic; si és un familiar que comparteix un sol haplotip del sistema HLA, es denomina trasplantament haploidèntic; si no hi ha parentesc, es denomina trasplantament de donant no emparentat. Com més identitat, més probabilitats d'èxit hi haurà.[55]
Abans del trasplantament s'han d'eliminar les cèl·lules presents a la medul·la òssia del pacient (mitjançant quimioteràpia i/o radioteràpia) per a permetre l'implant de la medul·la òssia del donant. En el cas d'un trasplantament al·logènic haploidèntic o de donants no relacionats és necessari emprar immunosupressors per evitar el rebuig.
Teràpia genètica en leucèmia
La teràpia gènica podria convertir-se en una alternativa real als trasplantaments de medul·la òssia i a la quimioteràpia si els assajos confirmessis la seva seguretat i eficàcia. El 2011 3 pacients amb LLC van respondre favorablement a aquesta teràpia[56]. El 2013 6 estudis confirmarien que tractaments genètics (CTL019 o CART19) haurien transformat les cel·lules del sang del pacient en "soldats" que atacarien el càncer.[57]
Referències
- ↑ 1,0 1,1 «Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®)–Versión para pacientes publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer.» (en castellà). Institut Nacional del Càncer dels EUA, 20-11-2019. [Consulta: 11 juny 2020].
- ↑ Hugo Isaurralde, Raúl Gabus, Mariana Stevenazzi, Inés Sevrini, Elviria Gossio, Otto Pritsch, Ana Luz Rojo, Ana Galán, Juan Zunino, Martha Nese «Leucemia linfoide crónica». Consensos (suplement del Sindicato Médico de Uruguay), Juny 2006, pàg. 2.
- ↑ «Leucemia linfocítica crónica» (en castellà). Leukemia & Lymphoma Society, 2014. [Consulta: 11 juny 2020].
- ↑ «LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA» (en castellà). Emili Montserrat, Josep Gumà. [Consulta: 11 juny 2020].
- ↑ Xose S. Puente, Magda Pinyol, Víctor Quesada et al. «Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia» (en anglès). Nature, 475, 05-06-2011, pàg. 101-105. DOI: 10.1038/nature10113.
- ↑ Xose S. Puente, Silvia Beà, Rafael Valdés-Mas et al. «Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia» (en anglès). Nature, 526, 22-07-2015, pàg. 519-524. DOI: 10.1038/nature14666.
- ↑ «El genoma de la leucemia linfocítica crónica» (en castellà). Genética Médica News, 23-07-2015. [Consulta: 11 juny 2020].
- ↑ Fortunato Morabito, Anna Grazia Recchia, Ernesta Vigna et al. «Promising therapies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Expert Opinion on Investigational Drugs, 24, 6, 01-03-2015, pàg. 795-807. DOI: 10.1517/13543784.2015.1021920.
- ↑ Giza, Dana Elena; Calin, George A. microRNA: Cancer (en anglès). Springer International Publishing Switzerland 2015, p. 23-40. DOI 10.1007/978-3-319-23730-5. ISBN 978-3-319-23730-5.
- ↑ «Do We Know What Causes Chronic Lymphocytic Leukemia?» (en anglès). American Cancer Society, Data incorrecta. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ Steininger, Christoph; Widhopf II, George F.; Ghia, Emanuela M. "et al." «Recombinant antibodies encoded by IGHV1-69 react with pUL32, a phosphoprotein of cytomegalovirus and B-cell superantigen» (en anglès). Blood, 119, 10, 08-03-2012, pàg. 2293–2301. DOI: 10.1182/blood-2011-08-374058.
- ↑ Hernández, Antonio F.; Menéndez, Pablo «[https://www.fcarreras.org/leucemia-infantil-vs-pesticides_687433.pdf Linking Pesticide Exposure with Pediatric Leukemia: Potential Underlying Mechanisms]» (en anglès). International Journal of Molecular Sciences, 17, 461, 29-03-2016. DOI: 10.3390/ijms17040461.
- ↑ Hengstler, Jan Georg; Bolt, Hermann M; Degen, Gisela H; Foth, Heidi; Hermes, Matthias. «Thresholds for specific classes of genotoxic carcinogens: a new strategy for carcinogenicity categorisation of chemicals» (en anglès). Salud(i)ciencia (Impresa), 16, 1, Abril 2008, pàg. 1329-1335.
- ↑ «Ficha internacional de seguridad del benceno» (en castellà). International Labour Organization, novembre 2016. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ Hamblin, Terry J «Have we been wrong about ionizing radiation and chronic lymphocytic leukemia?» (en anglès). Leukemia Research, 32, 4, Abril 2008, pàg. 523-525. DOI: 10.1016/j.leukres.2007.08.015.
- ↑ Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; «Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines.». Blood, 23-01-2008, pàg. 5446-56.
- ↑ 17,0 17,1 Foon, KA «Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia». Leukemia, 24, 24-12-2009, pàg. 500-511.
- ↑ 18,0 18,1 BD Cheson, JM Bennett, M Grever, N Kay, MJ Keating, S O'Brien, KR Rai «National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment». Blood, 87, 12, 15-06-1996, pàg. 4990–4997. DOI: 10.1182/blood.V87.12.4990.bloodjournal87124990.
- ↑ «Citometría de Flujo en el Estudio de los Síndromes Linfoproliferativos, Alicia Domingo Claros, 18 de agosto de 1999». [Consulta: 2 abril 2017].
- ↑ L Ginaldi, M De Martinis, E Matutes, N Farahat, R Morilla, D Catovsky «Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cell leukaemias.» (en anglès). Journal of Clinical Pathology, 51, 5, 01-05-1998, pàg. 364-369. DOI: 10.1136/jcp.51.5.364..
- ↑ «Interés clínico de la electroforesis de proteínas, Corte Arboleya Z, Zakariya-Yousef Breval F, Lequerica Fernández P, Ferreiro Artime N, Gutiérrez Cecchini B, Venta Obaya R, Boletín Informativo, vol.9, nº1, Hospital San Agustín, Aviles, Asturias, diciembre de 2008». Arxivat de l'original el 24 de desembre de 2009. [Consulta: 8 juny 2020].
- ↑ «Test de Coombs a MedlinePlus» (en anglès). [Consulta: 2 abril 2017].
- ↑ «Anèmia hemolítica autoimmunitària en MedlinePlus». Arxivat de l'original el 8 de juny de 2020.
- ↑ Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al «World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997». Journal of Clinical Oncology, 17, 12, 1999, pàg. 3835-49. 10.1200/JCO.1999.17.12.383510577857.
- ↑ Farreras - Roznan. Medicina Interna (en castellà). 18a. Barcelona: ELSEVIER España, p. 1648. ISBN 978-84-9022-996-5.
- ↑ Nancy Pulido, Gabriela Medina, Nymrod Palomino,Fidelio Peralta «[https://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2015/ims151e.pdf Manifestaciones cutáneas de las leucemias]». Rev Med Inst Mex Seguro Soc, 53, Supl. 1, 06-03-2015, pàg. 30 - 35.
- ↑ «Síndrome de Richter a l'Instituto Nacional del Cáncer». [Consulta: 8 juny 2020].
- ↑ E. Giné Soca, L.C. Magnano «La leucemia linfática crónica y su transformación a linfoma difuso de célula grande. Bases moleculares y tratamiento». LV Congreso Nacional de la SEHH. Simposios, pàg. 30 - 32.
- ↑ «Simptomatologia de la Leucèmia Limfàtica Crònica a MedlinePlus» (en castellà). Biblioteca Nacional de Medicina dels EUA, 02-06-2020. [Consulta: 10 juny 2020].
- ↑ Fortunato Morabito, Anna Grazia Recchia, Ernesto Vigna, Laura De Stefano et al. «Promising therapies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Journal Expert Opinion on Investigational Drugs, 24, 6, 01-03-2015, pàg. 795 - 807. DOI: 10.1517/13543784.2015.1021920.
- ↑ Jan A. Burger, Susan O'Brien «Evolution of CLL treatment — from chemoimmunotherapy to targeted and individualized therapy» (en anglès). Nature Reviews Clinical Oncology, 15, 18-05-2018, pàg. 510-527. DOI: 10.1038/s41571-018-0037-8.
- ↑ Jan A. Burger, Emili Montserrat «Coming Full Circle: 70 Years of Chronic Lymphocytic Leukemia Cell Redistribution, From Glucocorticoids to Inhibitors of B-cell Receptor Signaling» (en anglès). Blood, 121, 9, 28-02-2013, pàg. 1501 - 1509. DOI: 10.1182/blood-2012-08-452607.
- ↑ «Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)» (en anglès). Institut Nacional del Càncer dels EUA, 16-05-2008. [Consulta: 13 juny 2020].
- ↑ Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. «Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). J. Clin. Oncol., 23, 18, 2005, pàg. 4079–88. 10.1200/JCO.2005.12.05115767648.
- ↑ Wierda, William G.; Kipps, Thomas J.; Dürig, J. "et al" «Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Blood, 117, 24, 16-06-2011, pàg. 6450–6458.. DOI: 10.1182/blood-2010-12-323980.
- ↑ Rummel, Mathias J.; Niederle, Norbert; Maschmeyer, Georg "et al." «Bendamustine Plus Rituximab Versus CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment for Patients With Indolent and Mantle-Cell Lymphomas: An Open-Label, Multicentre, Randomised, Phase 3 Non-Inferiority Trial» (en anglès). Lancet, 381, 9873, 20-02-2013, pàg. 1203-1210,.
- ↑ Eichhorst, Barbara F.; Busch, Raymonde; Hopfinger, Georg "et al." «Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Blood, 107, 3, 01-02-2006, pàg. 885–891. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2395.
- ↑ Byrd, John C.; Peterson, Bercedis L.; Morrison, Vicki A. "et al." «Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712)» (en anglès). Blood, 101, 1, 01-01-2003, pàg. 6-14. DOI: 10.1182/blood-2002-04-1258.
- ↑ Lamanna, Nicole; Kalaycio, Matt; Maslak, Peter "et al." «Pentostatin, Cyclophosphamide, and Rituximab Is an Active, Well-Tolerated Regimen for Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Journal of Clinical Oncology, 24, 10, pàg. 1575-1581. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.3836.
- ↑ Kem, Ravie; Solimando Jr., Dominic A; Wadell, J. Aubrey «[http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/001857870303801203 Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphomas]» (en anglès). Hospital Pharmacy, 38, 12, Desembre 2003, pàg. 1126 - 1132. DOI: 10.1177/001857870303801203.
- ↑ Bosch, F.; Ferrer, Ana; Villamor, N. "et al." «Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone as Initial Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia: High Response Rate and Disease Eradication» (en anglès). Clinical Cancer Research, 14, 1, 01-01-2008, pàg. 155-161. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1371.
- ↑ «Una nueva combinación terapéutica aumenta la supervivencia en Leucemia Linfática Crónica» (en castellà). Blog del Clínic, 08-09-2009. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ Bosch, Francesc; Abrisqueta, Pau; Villamor, Neus "et al." «Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone: A New, Highly Active Chemoimmunotherapy Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Journal of Clinical Oncology, 27, 27, 24-08-2009, pàg. 4578-4584. DOI: 10.1200/JCO.2009.22.0442.
- ↑ Azvolinsky, Anna. «FDA Approves Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia» (en anglès). Cancer Network, 13-02-2014. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ Byrd, John C.; Wierda, William G.; Schuh, Anna "et al." «Acalabrutinib Monotherapy in Patients With relapsed/refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Updated Phase 2 Results» (en anglès). Blood, 135, 15, 09-04-2020, pàg. 1204-1213. DOI: 10.1182/blood.2018884940.
- ↑ Korycka-Wolowiec, Anna; Wolowiec, Dariusz; Kubiak-Mlonka, Aleksandra; Robak, Tadeusz «Venetoclax in the treatment of chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 15, 5, 25-04-2019, pàg. 353-366. DOI: 10.1080/17425255.2019.1606211.
- ↑ Través, PG; López - Frontal, R.; Cuadrado, I. "et al." «Critical Role of the Death Receptor Pathway in the Antitumoral Effects Induced by Hispanolone Derivatives» (en anglès). Oncogene, 32, 06-02-2012, pàg. 259–268. DOI: 10.1038/onc.2012.23.
- ↑ «Terapias biológicas para el cáncer» (en castellà). NIH - Institut Nacional del Càncer dels EUA, 26-04-2018. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ «Ficha técnica de las características del producto (rituximab)» (en castellà). EMA, 20-08-2007. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ Flórez, Jesús. Farmacología Clínica (en castellà). Masson, p. 1077.
- ↑ Fraser, G.; Smith, C.A.; Imrie, K.; Meyer, R.; «Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia» (en anglès). Current Oncology, 14, 3, Juny 2007, pàg. 96-109. DOI: 10.3747/co.2007.118.
- ↑ «FDA extends review of Arzerra™ (ofatumumab)» (en anglès). GSK, 16-06-2009. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ «Estella Matutes, Leucemia linfática crónica. Diagnóstico, pronóstico y tratamiento, Royal Marsden Hospital. Institute of Cancer Research.London». Arxivat de l'original el 29 de setembre del 2010.
- ↑ «Trasplantes de células madre formadoras de sangre» (en castellà). NIH - Institut Nacional del Càncer dels EUA, 12-08-2013. [Consulta: 20 juny 2020].
- ↑ «Aeal - El trasplante de médula ósea-». Arxivat de l'original el 15 de diciembre de 2009. [Consulta: 20 setembre 2009].
- ↑ Kalos, Michael; Levine, Bruce L.; Porter, David L. "et al." «T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia» (en anglès). Science Translational Medicine, 3, 95, 10-08-2011, pàg. 95ra73. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002842.
- ↑ Grupp, Stephan A.; Kalos, Michael; Barrett, David "et al." «Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia» (en anglès). New England Journal of Medicine, 368, 16, 18-04-2013, pàg. 1509-1518. DOI: 10.1056/NEJMoa1215134.