Integrasa: diferència entre les revisions

La '''integrasa''' és un [[enzim]] produït per un [[retrovirus]] (com el [[VIH]]). Aquest enzim s’encarregas'encarrega d’integrard'integrar el material genètic del virus en l’l'[[ADN]] de la cèl·lula que està infectant.

[[Fitxer:PDB_1ae9_EBI.jpg|thumb|300px|Estructura tridimensional de lad'unaa integrasa. ]]

La [[proteïna]] integrasa té tres [[Domini proteic |dominis]]:

* Domini proteic zinc-finger ([[dits de zinc]]) en l’extreml'extrem [[N-terminal]] de HH-CC (dos residus histidina situats en l’hèlixl'hèlix i dos residus de cisteïna situats en la làmina plegada): possible responsable de la [[multimerització]].

* Domini [[catalític]] central de l’enziml'enzim

* Extrem [[C-terminal]].

S’haS'ha demostrat que tant el domini central catalític com l’extreml'extrem C-terminal vinculen el material genètic del virus amb l’ADNl'ADN de la [[cèl·lula hoste]].{{CN}} Tanmateix, actualment no existeixen dades o estructures cristal·lines de la integrasa unida a l’ADNl'ADN de la cèl·lula hoste per demostrar-ho.

La integració del genoma retroviral en el genoma de la cèl·lula hoste requereix la síntesi d’ADNd'ADN a partir de l’ARNl'ARN del retrovirus. Aquest procés s’anomenaràs'anomenarà transcripció inversa i serà possible gràcies a l’actuaciól'actuació de l’l'[[ADN polimerasa]].

La integrasa,doncs, actua immediatament després de la transcripció inversa per insertar l’ADNl'ADN proviral en l’l'[[ADN cromosòmic]] de la cèl·lula hoste, un pas que és essencial per la posterior replicació del virus.

* Formació del [[complex de preintegració]]: la integrasa s’uneixs'uneix als extrems de l’ADNl'ADN viral. Aquest complex també es composa d’altresd'altres proteïnes virals i de la pròpia cèl·lula hoste.

* Processament de l’extreml'extrem 3’de3'de l’ADNl'ADN viral, en el que dos [[deoxinucleòtis GT]] són eliminats per tal que la cadena sigui reactiva i pugui adherir-se a l’ADNl'ADN de la cèl·lula hoste.

* Entrada al [[nucli cel·lular]] de la cèl·lula hoste.

* Segmentació de la cadena de l’ADNl'ADN de la cèl·lula.

* Reacció de transferència de la cadena, en la que els extrems 3’3' processats de l’ADNl'ADN viral són covalentment units al ADN cromosòmic de la cèl·lula hoste.

La integració de l’ADNl'ADN proviral és essencial per la posterior [[Transcripció genètica|transcripció]] del genoma del virus, ja que aquest condueix a la síntesi de noves cadenes dARN del genoma viral i de proteïnes víriques necessàries, la informació de les quals serà utilitzada per la construcció de les partícules que constituiran els nous virus.

En essència, la integrasa és un pas clau en permetre que el genoma viral es converteixi en un membre permanent en el genoma de la cèl·lula hoste. Aquest material genètic viral integrat és posteriorment traduït mitjançant la maquinària de la cèl·lula hoste i s’aniràs'anirà heretant a les [[cèl·lules filles]] a mesura que passi el temps.

A més a més, s’has'ha demostrat que diverses [[proteïnes cel·lulars]] de la cèl·lula hoste interaccionen amb la integrasa i faciliten el procés d’integraciód'integració del material genètic del virus en el material genètic de l’anomenadal'anomenada cèl·lula.

La '''VIH integrasa''' és una proteïna de 32 kDa produïda a partir del segment C-terminal del producte del [[gen Pol]], s’encarregas'encarrega d’integrard'integrar el material genètic i és un blanc molt atractiu pels nous [[fàrmacs]] del VIH.

El procés d’integraciód'integració de l’ADNl'ADN del VIH permet que una cèl·lula infectada produeixi múltiples còpies de l’ARNl'ARN per la reproducció de nous virus. Bloquejar la integració impedeix que els virus es repliquin i així fem que s'aturi la propagació de la infecció del VIH.

<ref> Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, Gatell JM, Lazzarin A, Vittecoq D, Gonzalez CJ, Chen J, Harvey CM, Isaacs RD; Protocol 005 Team;''Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial'':http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17434401?dopt=Abstract</ref>En novembre de 2005, les dades d’und'un estudi de fase 2 d’und'un inhibidor de la integrasa del Virus d’Immunodeficiènciad'Immunodeficiència Humana, [[MK-0518]], va demostrar que el compost tenia una alta eficàcia en la disminució de la càrrega viral.<ref>Morales-Ramirez JO, Teppler H, Kovacs C, et al. ''Antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in ART-naïve HIV-1 infected patients. Program and abstracts of the 10th European AIDS Conference''; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract LBPS1/6. Online summary: http://clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Dublin%202005/Capsules/LBPS1-6.aspx</ref><ref>{{cite journal |author=Savarino A |title=A historical sketch of the discovery and development of HIV-1 integrase inhibitors |journal=Expert Opin Investig Drugs |volume=15 |issue=12 |pages=1507–22 |year=2006 |month=December |pmid=17107277 |doi=10.1517/13543784.15.12.1507 }}</ref>El 12 d'octubre del 2007 l'inhibidor va ser aprovat per l'Administració d'Aliments i Fàrmacs dels Estats Units. El fàrmac va rebre el nom de '''Isentress (raltegravir)''' i va ser impulsada per la indústria farmacèutica de Merck&co.<ref>[http://www.cnn.com/2007/HEALTH/10/12/hiv.drug/index.html#cnnSTCText FDA approves drug that fights HIV in new way - CNN.com<!-- Bot generated title -->]</ref> Des de l'abril del 2008, aquest és l'únic inhibidor de la integrasa que ha estat aprovat pel tractament del VIH.

Un segon inhibidor de la integrasa, l''''elvitegravir''' de Gilead (GS-9137), es troba en estadis avançats d'estudis clínics.