Obre el menú principal

Cianocobalamina

compost químic
(S'ha redirigit des de: Vitamina B12)

La cianocobalamina o vitamina B12, és un complex metàl·lic hexacoordinat de cobalt. De vegades també se l'anomena cobalamina, tot i que exactament no és el mateix compost.

Infotaula de compost químicCianocobalamina
Cobalamin.svg
Substància química compost químic, medicament i Cobalamina
Massa molecular 1.354,567 uma
Estructura química
Fórmula química C₆₃H₈₈CoN₁₄O₁₄P
Cyanocobalamin.svg
SMILES canònic
SMILES isomèric
NFPA 704.svg
1
1
0
 
Modifica les dades a Wikidata

Quatre posicions de coordinació estan ocupades per un macrocicle de corrina.[1] Una de les posicions axials es ocupada per un grup ciano, CN-. Una cadena lateral de l'anell de corrina composta per una amida, un grup fosfat, una ribosa i un nucleòtid completa el complex de coordinació juntament amb un pseudonucleòtid, el 5,6-dimetilbenzimidazol,[2] a l'extrem.

Estructura de la cianocobalamia.

La corrina, el grup fosfat i el CN- proporcionen cada un una càrrega negativa i presenten el cobalt en estat d'oxidació +3. El complex resulta ser d'espín baix.

La vitamina B12 és una vitamina hidrosoluble. Té un paper clau en el funcionament normal del cervell i del sistema nerviós, i per a la formació de la sang. És una de les vuit vitamines B. Normalment participa en el metabolisme de totes les cèl·lules del cos. Afecta especialment la síntesi i la regulació d'ADN, i també la síntesi d'àcids grassos i la producció d'energia.

La vitamina B12 és una classe de compostos químicament relacionats, tots els quals tenen activitat vitamínica. Estructuralment és la vitamina més complexa i conté cobalt, un element bioquímicament rar. La biosíntesi de l'estructura bàsica de la vitamina només la poden fer els bacteris, però la conversió entre diferents formes de la vitamina es pot fer al cos humà. Una forma comuna de la vitamina sintètica, la cianocobalamina, s'utilitza en molts productes farmacèutics i suplements, com un additiu alimentari, per la seva estabilitat i baix cost. Al cos es converteix en les formes fisiològiques, metilcobalamina i adenosilcobalamina, deixant el cianur, però a la concentració mínima. Més recentment, la hidroxocobalamina, metilcobalamina, i adenosilcobalamina també es poden trobar en els productes farmacològics i en els complements alimentaris més cars. Tanmateix, la utilitat d'aquesta addició és actualment objecte de debat.

La vitamina B12 va ser descoberta arran de la relació que té amb l'anèmia perniciosa. L'anèmia perniciosa és una malaltia autoimmune que destrueix les cèl·lules parietals de l'estómac que secreten el factor intrínsec. El factor intrínsec és fonamental per a l'absorció normal de vitamina B12, per tant la manca del factor intrínsec en causa una deficiència. Des d'aleshores s'han esbrinat moltes més deficiències de vitamina B12 i els efectes bioquímics que comporta.

HistòriaModifica

La deficiència de vitamina B12 és la causa de l'anèmia perniciosa. La cura i la vitamina B12, van ser descobertes accidentalment. George Whipple havia estat fent experiments de provocar anèmia fent hemorràgies a uns gossos, i després els donava a menjar diferents aliments per saber quina dieta permetia la recuperació més ràpida. Va descobrir que la ingestió de grans quantitats de fetge semblava curar l'anèmia més ràpidament. Així va sorgir la hipòtesi que la ingesta de fetge podria tractar l'anèmia perniciosa (1920).

Amb una sèrie d'acurats estudis clínics, George Richards Minot i William Murphy van aïllar la substància del fetge que va curar l'anèmia dels gossos, i van trobar que era ferro. També van trobar que una substància del fetge, que no tenia cap efecte sobre els gossos en les condicions utilitzades, curava l'anèmia perniciosa en els éssers humans. Minot i Murphy van informar d'aquests experiments l'any 1926. Aquest va ser el primer progrés real amb aquesta malaltia. Durant uns anys els pacients varen ser obligats a menjar grans quantitats de fetge cru o de beure suc de fetge.

El 1928, el químic Edwin Cohn[3] va preparar un extracte de fetge que va ser de 50 a 100 vegades més potent que els productes naturals del fetge. L'extracte va ser el primer tractament viable per a la malaltia. Per la seva feina, Whipple, Minot i Murphy, l'any 1934 van compartir el Premi Nobel de Medicina.

Aquests esdeveniments, van comportar finalment al descobriment de la vitamina B12 al suc de fetge. La vitamina no va ser aïllada fins al 1948 pels químics Karl August Folkers dels Estats Units i Alexander R. Todd de Gran Bretanya. La substància va resultar ser cobalamina -la més complexa de totes les vitamines-. Pot ser injectada directament al múscul, cosa que permet tractar l'anèmia perniciosa més fàcilment.

L'estructura química de la molècula va ser determinada per Dorothy Crowfoot Hodgkin i el seu equip el 1956, sobre la base de dades cristal·logràfics. Finalment, a la dècada del 1950, es van desenvolupar mètodes de producció en grans quantitats de la vitamina en cultius de bacteris. Això va conduir a la forma moderna de tractament de la malaltia.

TerminologiaModifica

El nom de la vitamina B12 (B12, per abreujar) o cianocobalamina es refereix a totes les formes de la vitamina. Alguns metges, però, han suggerit que per l'ús es divideix en dues categories diferents:

1. En un sentit ampli, B12 es refereix a un grup de compostos vitamínics que contenen cobalt i que són coneguts com a cobalamines:

  • cianocobalamina (un artefacte format com a resultat de l'ús de cianur en els processos de purificació)
  • la hidroxocobalamina (una altra forma medicinal)
  • 5'-desoxiadenosilcobalamina (adenosilcobalamina-AdoB12), el cofactor de metilmalonil coenzim A mutasa (MUT)
  • metilcobalamina (MeB12), el cofactor de 5-metiltransferasa metiltetrahidrofolato homocisteïna (MTR)

2. El terme B12 pot ser utilitzat per a la cianocobalamina, la forma principal de B12 obtinguda dels aliments i els suplements nutricionals. També hi ha l'anomenat pseudo-B12. Fa referència a substàncies similars a la B12 que es troben en alguns organismes, com l'espirulina (un cianobacteri) i algunes algues. Aquestes substàncies contribueixen al positiu de les proves de l'activitat de la vitamina B12 que mesuren els nivells de d'aquesta a la sang. No obstant això, els pseudo-B12 no tenen activitat biològica pròpia de la B12 pels éssers humans, fet que suposa un perill per als vegetarians i altres persones amb dietes limitades, que no ingereixen bacteris productors de vitamina B12. Aquestes persones poden mostrar falsos nivells normals de B12 a les proves efectuades per a la detecció de la deficiència de B12.[4]

EstructuraModifica

 
Estructura de la vitamina B12

La vitamina B12 és una col·lecció de molècules de cobalt i anells de corrina que es defineixen per la seva funció vitamínica particular en el cos. Totes les molècules de substrat de cobalt-corrina a partir de les quals es forma la B12 han de ser sintetitzades per bacteris. No obstant això, després de completar aquesta síntesi, el cos té un poder enzimàtic limitat per convertir qualsevol forma de vitamina B12 a una altra, per mitjà de l'eliminació de determinats grups prostètics de l'àtom de cobalt.

La cianocobalamina és una vitamina del complex B perquè pot ser metabolitzada en el cos a una forma activa de coenzim. La forma cianocobalamina de la B12 no es produeix normalment a la natura. És un subproducte d'altres formes de vitamina B12 que són lligants del cianur (-CN) el qual recullen de processos on intervenen bactèris. Com que la forma de la cianocobalamina B12 és de color vermell profund, fàcil de cristal·litzar, i no és sensible a l'oxidació de l'aire, normalment és la forma de vitamina B12 utilitzada pels additius alimentaris i en molts multivitamínics comuns. Tot i així, aquesta forma no és perfectament sinònima de la B12. Tota una sèrie de substàncies tenen activitat vitamínica pròpia de la B12 i la cianocobalamina és només una d'elles. Així, totes les cianocobalamines són vitamines B12, però no totes la vitamines B12 són cianocobalamines.[5]

La vitamina B12 és la més complexa químicament de totes les vitamines. L'estructura de la vitamina B12 es basa en un anell de corrina. L'ió metàl·lic central és de cobalt. L'anell de corrina ocupa quatre dels sis llocs de coordinació i un grup dimetil-benzimidazol ocupa un cinquè. El sisè lloc de la coordinació (el centre de reacció) és variable. Pot der d'un grup cianur (-CN), un grup hidroxil (-OH), un grup metil (-CH3) o un grup 5'-desoxiadenosil respectivament, per obtenir les quatre formes B12 esmentades anteriorment. Històricament, l'enllaç covalent C-Co és un dels primers exemples d'enllaços carboni-metall que es va descobrir en la biologia. Les hidrogenases, i els enzims associats amb la utilització de cobalt involucren els enllaços carboni–metall.[6]

SíntesiModifica

La vitamina B12 no pot ser creada per plantes ni animals.[7] Només els bacteris tenen els enzims necessaris per a la seva síntesi. La síntesi sencera de la vitamina B12 va ser descrita per Robert Burns Woodward[8] i Albert Eschenmoser[9][10] Les espècies següents són les que sintetitzen la B12: Aerobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Flavobacterium, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Propionibacterium, Protaminobacter, Proteus, Pseudomonas, Rhizobium, Salmonella, Serratia, Streptomyces, Streptococcus i Xanthomonas.

La producció industrial de la vitamina B12 es fa a través de la fermentació de microorganismes seleccionats.[11] Streptomyces griseus, un bacteri que abans es considerava un llevat, va ser la font comercial de vitamina B12 durant molts anys.[12] Actualment s'utilitzen espècies com Pseudomonas denitrificans i Propionibacterium shermanii.[13] Aquestes són freqüentment cultivades en condicions especials per incrementar el rendiment i almenys una empresa, Rhône-Poulenc de França, en un moment donat va utilitzar versions genèticament modificades d'una o de les dues espècies.[14][15] A més de les espècies productores nadiues, E. coli també s'empra com a hoste heteròleg en el procés productiu[16] i soques d'aquest bacteri sotmeses a enginyeria metabòlica han demostrat experimentalment que poden biosintetitzar de novo B12.[17]

FuncionsModifica

L'enllaç reactiu C-Co del coenzim B12 participa en dos tipus de reaccions catalitzades per enzims:[18]

  • reordenaments en què un àtom d'hidrogen es transmet directament entre dos àtoms adjacents amb l'intercanvi simultani del segon substituent, que pot ser un àtom de carboni amb substituents, un àtom d'oxigen d'un alcohol o una amina;
  • transferències del grup metil (-CH3) entre dues molècules.

La vitamina B12 participa en el metabolisme de cada cèl·lula del cos, especialment en la síntesi i la regulació de l'ADN, però també en la síntesi dels àcids grassos i la producció de l'energia. Molts (encara que no tots) dels efectes de les funcions de la vitamina B12 poden ser substituïts per una quantitat suficient d'àcid fòlic (una altra vitamina B), ja que la B12 s'utilitza per regenerar l'àcid fòlic en el cos. La majoria dels símptomes de deficiència de B12 són en realitat símptomes de deficiència de folat, ja que inclouen tots els efectes de l'anèmia perniciosa i de la megaloblastosi. Això succeeix per la síntesi insuficient d'ADN quan el cos no té un subministrament adequat d'àcid fòlic per a la producció de la timina.[19] Quan la disponibilitat d’'àcid fòlic és suficient, totes les síndromes relacionades amb la deficiència de B12 desapareixen, excepte les estrictament relacionades amb els enzims dependents de vitamina B12: metilmalonil coenzim A mutasa (MUT),[20] i 5-metiltetrahidrofolat-homocisteïna metiltransferasa (MTR).[21]

Extracció d'energiaModifica

La reacció amb MUT converteix IMM-CoA a Sa-CoA, un pas important en l'extracció d'energia a partir de proteïnes i greixos. Aquesta funcionalitat es perd en la deficiència de vitamina B12, i pot mesurar-se clínicament com un augment de la concentració d'àcid metilmalónic (MMA).[22] Però no tots els augments d'MMA indiquen deficiència de vitamina B12. Per exemple, el MMA està elevat en un 90-98% dels pacients amb deficiència de vitamina B12, però un 20-25% dels pacients majors de 70 anys d'edat tenen nivells elevats de MMA i un 25-33% d'ells no tenen deficiència de vitamina B12. Per aquesta raó, l'avaluació dels nivells de MMA no es recomana en els ancians.[23] No hi ha una prova estàndard per comprovar la deficiència de la B12, ja que quan la deficiència es produeix, els valors sèrics poden mantenir-se mentre s'esgoten les reserves de B12 del teixit. Per tant, els valors de vitamina B12 sèrica per sobre del punt de tall de la deficiència, no indiquen necessàriament un estat de B12 adequat.[23]

Síntesi i regulació d'ADNModifica

El MTR, també conegut com la metionina sintasa,[24] és un enzim de transferència de metil. Catalitza la conversió de l'aminoàcid homocisteïna (Hcy) en metionina (Met).[25] Aquesta característica es perd en cas de deficiència de vitamina B12, i pot mesurar-se clínicament com un augment de nivell d'homocisteïna in vitro. L'augment de l'homocisteïna també pot ser causada per una deficiència d'àcid fòlic. Sense la vitamina B12, l'àcid fòlic es troba atrapat en forma de 5-metil-folat, del qual el tetrahidrofolat (THF) no es pot recuperar a menys que un procés MTR faci reaccionar el 5-metil-folat amb homocisteïna per produir metionina i THF, disminuint així la necessitat de noves fonts de THF de la dieta. El THF es pot obtenir de la conversió de l'homocisteïna en metionina, o de la dieta. Es converteix per un procés no dependent de B12 a 5,10-metil-THF, que participa en la síntesi de la timina. Una disponibilitat reduïda de 5,10-metil-THF donarà problemes en la síntesi d'ADN, i això causarà produccions ineficaces de cèl·lules de curta vida, en particular les cèl·lules sanguínies, i també cèl·lules de la paret intestinal, que són responsables de l'absorció. Els mals resultats de la producció de cèl·lules sanguínies comporten l'aparició de l'anèmia perniciosa.

Des dels finals de la dècada de 1990 l'àcid fòlic ha començat a ser afegit a fortificar la farina en molts països, de manera que la deficiència de folat és ara més rara. Al mateix temps, ja que les proves per l'anèmia i la grandària dels eritròcits es fan rutinàriament en les clíniques, fins i tot per un simple examen mèdic, la deficiència de vitamina B12 no s'evidencia per mitjà de l'anèmia sinó com un augment d'homocisteïna en la sang i en l'orina. Aquesta condició pot causar danys a llarg termini a les artèries i en la coagulació (infart cerebral i atacs al cor), però aquest efecte és difícil de separar d'altres processos comuns associats amb l'aterosclerosi i l'envelliment.

Metilació de fosfolípids de la beina de mielinaModifica

 
Neurona. 1.Dentrites 2.Axó 3.Nòdul de Ranvier 4.Axó terminal 5.Cèl·lula Schwann (BEINA DE MIELINA) 6.Cos de la cèl·lula 7.Nucli .

Les reaccions MTR dependents de B12 poden tenir efectes neurològics a través d'un mecanisme indirecte. Per formar S-adenosilmetionina (SAM), és necessària una quantitat de metionina adequada que al seu torn és imprescindible per a la metilació de fosfolípids de la beina de mielina.[26] Aquesta metionina es forma a partir d'un substrat, l'obtenció del qual depèn de la B12. La SAM participa en la fabricació de certs neurotransmissors, les catecolamines, i en el metabolisme cerebral. Aquests neurotransmissors són importants per mantenir l'estat d'ànim, el que possiblement explica per què la depressió està associada amb la deficiència de B12 i que un percentatge significatiu de persones que pateixen aquest trastorn millorin amb l'administració d'un complex S-adenosil-L-metionina-vitamina B.[27] La metilació dels fosfolípids de la beina de mielina pot dependre també d'un nivell d'àcid fòlic adequat, que al seu torn depèn de reciclatge de MTR, llevat que s'ingereixi en quantitats relativament altes.

El dany de mielina específic derivat de la deficiència de B12, fins i tot en presència de la quantitat adequada de folat i metionina, s'ha connectat amb la B12 més directament per les reaccions relacionades amb la MUT, que és absolutament necessària per convertir el coenzim metilmalonil a succinil coenzim A. La suspensió d'aquesta segona reacció dóna com a resultat nivells elevats d'MMA. L'MMA excessiu dificultarà la síntesi normal d'àcids grassos, o s'incorporaran en els àcids grassos millor que l'àcid malònic normal. Si aquest àcid gras anormal posteriorment s'incorpora a la mielina, la mielina resultant serà massa fràgil, i es produirà la desmielinització. Encara que el mecanisme precís no es coneixen amb certesa, el resultat és la degeneració del sistema nerviós central i de la medul·la espinal[28] Sigui quina sigui la causa, se sap que la deficiència de vitamina B12 causa neuropaties.

Absorció i distribució als humansModifica

La fisiologia humana de la vitamina B12 és complexa. A diferència de la majoria dels nutrients, l'absorció de vitamina B12 comença a la boca on petites quantitats de vitamina B12 poden ser absorbides.[29] Les proteïnes dels aliments que envolten la vitamina B12 són digerides a l'estómac per enzims proteolítics, que requereixen un pH àcid. Un cop la B12 és alliberada de les proteïnes dels aliments, se segreguen proteïnes-R, com ara haptocorrines i cobalafilines, que s'uneixen a la vitamina B12 lliure per formar un complex B12-R. També a l'estómac, el factor intrínsec (IF), una proteïna sintetitzada per les cèl·lules parietals gàstriques, és secretada en resposta a la histamina, la gastrina i la pentagastrina,[30] així com la presència d'aliments. Si això no passa a causa de l'atròfia de les cèl·lules parietals gàstriques (el problema de l'anèmia perniciosa), no s'absorbeix prou B12, si no és que s'administra per via oral en dosis relativament grans (500-1.000 mcg / dia). A causa de la complexitat de l'absorció de vitamina B12 molts pacients geriàtrics tenen més risc de deficiència de vitamina B12.[29]

Al duodè, les proteases digereixen les proteïnes-R i l'alliberen B12, que després s'uneixen al factor intrínsec, per formar el complex B12-IF.[31] La B12 s'ha d'adjuntar al IF perquè sigui absorbit, perquè els receptors dels enteròcits de l'ili terminal només reconeixen el complex B12-FI, a més a més, el factor intrínsec protegeix la vitamina del catabolisme dels bacteris intestinals. El complex B12-IF normalment és absorbit per l'ili terminal de l'intestí prim. Per tant, l'absorció de la vitamina B12 requereix intactes i funcionals estómac, pàncrees exocrí, factor intrínsec i budell prim. Qualsevol problema amb algun d'aquests òrgans fa una deficiència de vitamina B12.

Una vegada que el complex B12-IF és reconegut, és transportat a la circulació portal. Aleshores la vitamina es transfereix a la transcobalamina II (TC-II/B12), que serveix com a transportador de la vitamina en el plasma. Se sap que deficiències genètiques d'aquesta proteïna (transcobalamina II) originades per mutacions en el gen TCN2[32] també poden ser una causa de la deficiència funcional de vitamina B12 i provocar un desenvolupament anormal de les cèl·lules sanguínies bastant similar a una síndrome mielodisplàstica.[33]

Perqué la vitamina pugui passar a dins de les cèl·lules, el complex TC-II/B12 ha d'unir-se a un receptor cel·lular i a continuació creuar la membrana. El transcobalamina-II es degrada en un lisosoma, i la B12 és finalment alliberada al citoplasma, on pot transformar-se en el coenzim adequat per determinats enzims cel·lulars.

Defectes hereditaris de la producció de la transcobalamina i els seus receptors poden produir deficiències funcionals de la B12 i anèmia megaloblàstica d'aparició neonatal.[34]

Els individus que no tenen factor intrínsec tenen menys capacitat per absorbir la vitamina B12. Això dóna com a resultat l'excreció d'un 80-100% de les dosis orals a la femta en comparació amb un 30-60% com es veu en els individus amb factor intrínsec adequat.

La quantitat de vitamina B12 total emmagatzemada al cos és de 2,000-5,000 mcg als adults. Al voltant del 50% d'aquesta s'emmagatzema al fetge.[29] Aproximadament el 0,1% d'aquesta es perd per dia per les secrecions al budell perquè no totes aquestes secrecions són reabsorbides. La bilis és la principal forma d'excreció de vitamina B12, però, la majoria de la vitamina B12 que se secreta a la bilis es recicla mitjançant la circulació enterohepàtica.[29] A causa de l'extremadament eficient circulació enterohepàtica de la vitamina B12, el fetge pot emmagatzemar vitamina B12 durant uns quants anys, per tant, la deficiència nutricional d'aquesta vitamina és poc freqüent. El canvi del nivells de B12 depèn de l'equilibri entre la quantitat de vitamina B12 que s'obté de la dieta, la quantitat que se segrega i la quantitat absorbida. La deficiència de vitamina B12 pot sorgir un any més tard, si les reserves inicials són baixes i els factors genètics són desfavorables o poden no aparèixer durant dècades. Als nadons, la deficiència de vitamina B12 pot aparèixer molt més aviat.[35]

FontsModifica

Els animals han d'obtenir aquesta vitamina directament o indirecta dels bacteris. Aquests bacteris poden habitar una secció del budell posterior a la secció on s'absorbeix la B12.

La vitamina B12 es troba als aliments d'origen animal, peix, marisc, carn (especialment el fetge de vedella), ous, llet i productes lactis.[36] Els ous són esmentats sovint com una font de vitamina B12 bona, però també contenen un factor que bloqueja l'absorció.[37]

Als vegetarians generalment els manca B12 si no prenen suplements multivitamínics o aliments enfortits amb vitamina B12.[38] Exemples d'aliments enfortits són els flocs de cereals, productes enriquits amb soja, barres d'energia enfortides, i el llevat de cervesa enfortit.

La vitamina B12 és un complement de molts aliments processats, i també està disponible en forma de píndoles de vitamines. Es poden prendre de manera oral, sublingual o per injecció.

Símptomes i danys causats per deficiènciaModifica

La deficiència de vitamina B12 pot causar danys greus i irreversibles al sistema nerviós, especialment en el cervell i la medul·la espinal. A nivells lleugerament inferiors a la quantitat normal es poden experimentar una sèrie de símptomes com el cansament, depressió clínica i mala memòria. No obstant això, aquests símptomes per si mateixos són massa inespecífics per al diagnòstic de deficiència de la vitamina sense la pràctica de les analítiques pertinents.[39] La deficiència de vitamina B12 també pot causar símptomes psicòtics, com ara mania.[40][41]

La patomorfologia de la deficiència de la B12 consisteix en un estat espongiforme del teixit neuronal, juntament amb edema de fibres i deficiència estructural tissular. La mielina es desintegra, juntament amb la fibra axial dels axons. En fases posteriors, apareix l'esclerosi dels teixits nerviosos fíbrics. L'estat fisiopatològic es diu degeneració subaguda combinada de la medul·la espinal.[42] En el cervell, els canvis són menys greus.

La síndrome principal de deficiència de vitamina B12 és la malaltia d'Addison-Bierman (anèmia perniciosa adquirida).[43] Es caracteritza per anèmia megaloblàstica, símptomes gastrointestinals i símptomes neurològics. Cada un d'aquests símptomes poden passar per sí sols o juntament amb d'altres. El quadre neurològic, conegut amb el nom de mielosi funicular,[44] consta dels següents símptomes:

  • deteriorament de la percepció del tacte profund, pressió i vibració, abolició del sentit del tacte,
  • atàxia de la medul·la dorsal,
  • disminució o abolició dels reflexos musculars,
  • reflexos patològics - Babinski, Rossolimo[45] i altres.

Durant el curs de la malaltia poden passar trastorns mentals com: irritabilitat, problemes de concentració, estat depressiu amb tendències suïcides.[46] Aquests símptomes es poden no revertir després de la correcció de les anomalies hematològiques. La possibilitat de reversió completa disminueix amb la llargada de la durada dels símptomes neurològics.

La síndrome de Moschcowitz (anèmia megaloblàstica associada a pseudo-microangiopatia trombòtica) és una forma de presentació greu i extremadament rara del dèficit de B12. Té un diagnòstic difícil, ja que per regla general en les analítiques rutinàries no apareixen els marcadors morfològics clàssics de l'anèmia megaloblàstica.[47]

Un nivell baix de B12 en les dones embarassades implica un augment del risc de naixement de nens amb infrapès i de part preterme.[48]

Deficiència de B12 d'origen genèticModifica

La síndrome d'Imerslund-Gräsbeck, o malabsorció selectiva de vitamina B12 amb proteinúria, és un rar trastorn autosòmic recessiu que apareix durant la infantesa, provocat per una mutació en el gen CUBN[49] del cromosoma 10 o en el gen AMN[50] del cromosoma 14 i caracteritzat per megaloblastosi, glossitis (inflamació de la llengua), quilitis angular (inflamació de la comissura bucal), neuropatia perifèrica i desmielinització espinal.[51]

Una altra alteració genètica extremadament rara (menys de 100 casos registrats a la literatura mèdica fins ara) que provoca malabsorció de vitamina B12 i per tant la seva mancança, és el dèficit congènit de factor intrínsec gàstric. A diferència de la síndrome d'Imerslund-Gräsbeck pot manifestar-se en nens i també en adults joves. Està originat per mutacions bial·lèliques en el gen CBLIF[52] del cromosoma 11 encarregat de codificar dit factor. Provoca retard del creixement i simptomatologia anèmica. Si no es identificat i tractat, pot cursar amb degeneració combinada subaguda de la medul·la espinal, atàxia i altres anomalies del sistema nerviós.[53]

Excés de B12Modifica

La hipercobalaminèmia (nivells sèrics de vitamina B12 superiors a 950 picograms/ml) és una anomalia freqüent i subestimada. Les seves causes poder ser exògenes i endògenes. Entre les exògenes, les més comunes són la ingesta abusiva de suplements multivitamínics i l'administració terapèutica parenteral perllongada de la vitamina[54] Les causes endògenes inclouen un ampli ventall de patologies greus, com ara neoplàsies hematològiques, càncers sòlids i diverses malalties hepàtiques i renals. Per això, la detecció d'una hipercobalaminèmia requereix identificar amb claredat la seva etiologia el més aviat possible. Paradoxalment, el trastorn pot presentar signes clínics de deficiència funcional de B12 relacionables amb una disfunció qualitativa de l'activitat transcobalamínica.[55]

Al·lèrgiesModifica

Els suplements de vitamina B12, en teoria, s'han d'evitar en persones sensibles o al·lèrgiques a la cobalamina, cobalt, o qualsevol altra substància similar present en aquesta mena de productes. No obstant això, l'al·lèrgia directa a una vitamina o nutrient és un fenomen rar. S'han registrat, però, reaccions anafilàctiques importants després de la injecció intramuscular de cianocobalamina.[56] Dosis altes de B12 ponen desencadenar en determinades persones erupcions acneïformes, d'un patró anomenat monomòrfic, caracteritzat per l'aparició de les lesions a zones no seborreiques, inusual edat d'inici del procés i resistència als tractaments comuns.[57]

Efectes secundarisModifica

La vitamina B12 pot tenir efectes secundaris:

  • Dermatològics: Pruïja, erupció cutània, exantema transitori, urticària.
  • Gastrointestinals: diarrea lleu.
  • Hematològics: s'ha descrit de forma excepcional algun cas de trombosi vascular perifèrica.
  • Malaltia de Leber: la vitamina B12 en forma de cianocobalamina està contraindicada en la malaltia de Leber primerenca, que és una atròfia del nervi òptic de caràcter hereditari.[58] La cianocobalamina pot causar atròfia òptica severa i ràpida, però hi ha disponibles altres formes de vitamina B12. No obstant això, les causes fisiopatogèniques d'aquesta contraindicació no són del tot conegudes.
  • Rarament, es donen reaccions d'hipersensibilitat a l'alcohol benzílic present a algunes solucions injectables de B12.[59]

InteraccionsModifica

Interaccions amb medicamentsModifica

  • L'àcid 4-aminosalicílic (un bacteriostàtic emprat contra les infeccions per M. tuberculosis, també conegut amb el nom d'àcid paraaminosalicílic):[60] pot reduir l'absorció de vitamina B12 oral, possiblement fins en un 55%, com a part d'una síndrome de malabsorció general.
  • Antibiòtics: Un augment de la càrrega bacteriana pot detenir quantitats significatives de vitamina B12 a l'intestí, evitant la seva absorció.
  • L'anticoncepció hormonal: Les dades sobre els efectes dels anticonceptius orals en els nivells sèrics de vitamina B12 són contradictoris. Alguns estudis han trobat nivells reduïts en usuàries d'anticonceptius orals, però d'altres no han trobat cap efecte malgrat l'ús d'anticonceptius orals per fins a 6 mesos.[61]
  • Cloramfenicol (Chloromycetin): informes de casos limitats indiquen que el cloranfenicol pot demorar o interrompre la resposta de reticulòcits per suplement de vitamina B12 en alguns pacients. Els recomptes de sang han de ser estretament vigilats si aquesta combinació no es pot evitar.
  • La irradiació de cobalt: la irradiació de cobalt de l'intestí prim pot disminuir l'absorció de vitamina B12.
  • Colquicina: Colquicina en dosis d'1,9-3,9 mg / dia poden interrompre la funció normal de la mucosa intestinal, donant lloc a una mala absorció de diversos nutrients, incloent la vitamina B12.
  • Colestipol,[62] colestiramina:[63] Aquestes resines d'intercanvi iònic utilitzades per al segrest d'àcids biliars i per tal de disminuir el colesterol, poden disminuir l'absorció de vitamina B12. És poc probable que a causa d'aquesta interacció s'esgoten les reserves corporals de vitamina B12 a menys que hi hagi altres factors que contribueixen a la deficiència.
  • Metformina (Glucophage): La metformina pot reduir l'àcid fòlic sèric i els nivells de vitamina B12, sobretot si s'administra conjuntament amb IBPs i/o antagonistes dels receptors H2.[64]
  • La nicotina: La nicotina pot reduir els nivells sèrics de vitamina B12. Encara que el nivell total de B12 no mostri diferències entre persones fumadores i no fumadores, la funcionalitat de la vitamina està alterada en els fumadors a causa de la disminució en sèrum de la forma activa de la mateixa.[65] La necessitat de suplements de vitamina B12 en els fumadors no ha estat adequadament estudiada, si bé es creu que el consum perllongat de vitamines B a dosis altes per part dels fumadors varons pot incrementar el seu risc de sofrir un càncer de pulmó.[66]
  • L'omeprazole: Un consum prolongat i continuat en el temps d'ompeprazole pot disminuir l'absorció de vitamina B12 i comportar problemes de salut.[67]
  • L'òxid nitrós: L'òxid nitrós inactiva la forma cobalamina de la vitamina B12 per l'oxidació. Els símptomes de deficiència de vitamina B12, incloent la neuropatia sensorial, mielopatia i encefalopatia, pot ocórrer dins de dies o setmanes d'exposició a l'anestèsia d'òxid nitrós en les persones amb deficiència subclínica de vitamina B12. També s'han descrit casos de deficiència greu subsegüent a l'ús d'aquesta substància amb finalitats recreatives. Els símptomes es tracten amb dosis altes de vitamina B12, però la recuperació pot ser lenta i incompleta.[68]
  • Fenitoïna (Dilantin), fenobarbital, primidona (Mysoline): Els anticonvulsivants han estat associats amb una reducció de l'absorció de vitamina B12, i el sèrum i la reducció dels nivells de líquid cefalorraquidi en alguns pacients. Això pot contribuir a l'anèmia megaloblàstica, causada principalment per deficiència de folat, en relació amb aquests fàrmacs.
  • Inhibidors de la bomba de protons (IBP): La reducció de la secreció d'àcid gàstric i pepsina produïda pels IBP poden reduir l'absorció de proteïnes i vitamina B12. L'àcid gàstric és necessari per a l'alliberament de la vitamina B12 de la proteïna per a l'absorció.
  • Zidovudina (AZT, Combivir, Retrovir): Es pot produir una reducció de nivells sèrics de vitamina B12 quan s'inicia una teràpia amb zidovudina. Això se suma a altres factors que fan que els nivells de vitamina B12 baixin en persones amb VIH. Les dades suggereixen que els suplements de vitamina B12 no són útils per a les persones que prenen zidovudina.

Interaccions amb herbes i suplements dietèticsModifica

  • L'àcid fòlic: Especialment en grans dosis, pot emmascarar la deficiència de vitamina B12 per complet. Si hi ha deficiència de la vitamina B12, l'àcid fòlic pot corregir els símptomes més evidents de l'anèmia megaloblàstica, permetent al mateix temps el dany neurològic que pot arribar a ser irreversible. Així, el nivell en sang de la vitamina B12 ha de ser determinat abans d'administrar àcid fòlic.[69]
  • Potassi: Els suplements de potassi poden reduir l'absorció de vitamina B12 en algunes persones. Aquest efecte s'ha pogut comprovar amb clorur de potassi i, en menor mesura, amb citrat de potassi.

RecomanacionsModifica

El consum dietètic de referència per a un adult varia de 2 a 3 micrograms per dia. La dosi diària recomanada de vitamina B12 en dones embarassades és de 2,6 micrograms per dia i 2,8 micrograms durant els períodes de lactància. No hi ha suficient informació fiable sobre la seguretat de consumir grans quantitats de vitamina B12 durant l'embaràs.

És recomanable que els vegetarians mengin aliments enriquits amb vitamina B12 o prendre un suplement de vitamina B12 diàriament o setmanalment.[70] Aquesta recomanació és vàlida tant per vegans com per ovolactovegetarians.[71]

A més a més, pels adults de 51 anys i majors es recomana consumir aliments fortificats o suplements de B12 per complir amb la dosi diària recomanada, perquè són una població amb un major risc de deficiència.

Altres usos mèdicsModifica

La hidroxicobalamina o hidroxocobalamina, també coneguda com a vitamina B12a, s'utilitza a Europa per a la deficiència de vitamina B12 i com antídot intravenós de les intoxicacions per cianur i de las derivades de la inhalació de fums o vapors amb/de cianhídric (la dosi en adults és de 5 g en 15 minuts o de 10 g en 1 h en cas de manca de resposta). Pot ser emprada conjuntament amb tiosulfat de sodi sempre que les dues substàncies no siguin administrades de forma simultània a través de la mateixa via. El mecanisme d'acció és senzill: el lligand d'hidròxid de la hidroxocobalamina és desplaçat per l'ió cianur tòxic i el complex B12 inofensiu resultant s'excreta per l'orina. Als Estats Units, l'Administració de Drogues i Aliments va aprovar al novembre de l'any 2006 l'ús de hidroxocobalamina per al tractament agut de la intoxicació per cianur i l'EMA ho va fer onze mesos després.[72] És un dels medicaments inclosos en la Guia d'antídots per als centres hospitalaris de Catalunya.[73] Cal dir que l'aprovació i comercialització de la hidroxocobalamina com medicament contra la intoxicació cianhídrica va suposar la disponibilitat d'una presentació farmacèutica (Cyanokit®, vial de 2,5 g d'hidroxocobalamina)[74] adaptada a les necessitats de la medicina d'urgències, ja que fins aleshores per aconseguir dosis antidòtiques feia falta emprar entre 250 i 500 ampolletes de la hidroxocobalamina (10 mg en 2 ml) usada en l'anèmia perniciosa.

Un alt nivell de vitamina B12 en persones d'edat avançada pot retardar en alguns casos l'atròfia cortical associada amb la malaltia d'Alzheimer i la pèrdua de funció cognitiva pròpia de la demència d'origen vascular.[75] La vitamina B12 s'ha utilitzat en el tractament de la psoriasi en forma d'injeccions intramusculars, encara que a hores d'ara les evidències de la seva eficàcia son poques.[76]

ReferènciesModifica

  1. PubChem «Corrin» (en anglès). Compound Summary. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Gen 12; CID 6438343 (rev), pàgs: 17 [Consulta: 19 gener 2019].
  2. PubChem «5,6-Dimethylbenzimidazole» (en anglès). Compound Summary. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Gen 12; CID 675 (rev), pàgs: 32 [Consulta: 19 gener 2019].
  3. Edsall, JT «Edwin Joseph Cohn (1892—1953)» (en anglès). National Academy of Sciences, 1961, págs: 40 [Consulta: 16 març 2019].
  4. Accessed Dec. 3, 2007
  5. http://www.ajcn.org/cgi/reprint/48/3/852.pdf Accessed Dec 3., 2007 See especially discussion on activated charcoal column purification for the origin of this compound.
  6. Bioorganometallics: Biomolecules, Labeling, Medicine; Jaouen, G., Ed. Wiley-VCH: Weinheim, 2006.3-527-30990-X.
  7. G. Loeffler. Basiswissen Biochemie, 2005, p. 606. ISBN 3-540-23885-9. 
  8. Khan, AG; Easwaran, SV «Woodward's Synthesis of Vitamin B12». Resonance, 8, 6, 2003, pàg. 8–16. DOI: 10.1007/BF02837864. ISSN: 0971-8044.
  9. Eschenmoser, A; Wintner, C «Natural Product Synthesis and Vitamin B-12» (en anglès). Science, 196 (4297), 1977 Jun 24, pàg. 1410–20. DOI: 10.1126/science.867037. ISSN: 0036-8075. PMID: 867037.
  10. Riether, D; Mulzer, J «Total Synthesis of Cobyric Acid: Historical Development and Recent Synthetic Innovations» (en anglès). Eur J Org Chem, 2003, 1, 2003 Gen, pàg. 30–45. DOI: 10.1002/1099-0690(200301)2003:1<30::AID-EJOC30>3.0.CO;2-I. ISSN: 1434-193X.
  11. J.H. Martens, H. Barg, M.J. Warren and D. Jahn «Microbial production of vitamin B12» (en anglès). Applied Microbiology and Biotechnology, 58, 2002, pàg. 275–285. DOI: 10.1007/s00253-001-0902-7. ISSN: 0175-7598. PMID: 11935176 [Consulta: 2 febrer 2019].
  12. FDA «Vitamin B12» (en anglès). Code of Federal Regulations. U.S. Government Printing Office. Title 21, Volume 3, 2018 Abr 1; 21CFR184.1945 (rev), pàg: 550 [Consulta: 22 febrer 2019].
  13. De Baets S, Vandedrinck S, Vandamme EJ. Vitamins and Related Biofactors, Microbial Production. In: Lederberg J, ed. Encyclopedia of Microbiology, Vol 4, 2nd Ed. New York: Academic Press; 2000:837-853.
  14. Linnell JC, Matthews DM «Cobalamin metabolism and its clinical aspects» (en anglès). Clin Sci (Lond), 1984 Feb; 66 (2), pp: 113-121. ISSN: 0143-5221. PMID: 6420106 [Consulta: 8 gener 2019].
  15. Correspondence between Rhone Poulenc Biochimie and Red Star Yeast. May 1, 1997.
  16. Fang H, Kang J, Zhang D «Microbial production of vitamin B12: a review and future perspectives» (en anglès). Microb Cell Fact, 2017 Gen 30; 16 (1), pp: 15. DOI: 10.1186/s12934-017-0631-y. PMC: 5282855. PMID: 28137297 [Consulta: 22 febrer 2019].
  17. Fang H, Li D1, Kang J1, Jiang P, et al «Metabolic engineering of Escherichia coli for de novo biosynthesis of vitamin B12» (en anglès). Nat Commun, 2018 Nov 21; 9 (1), pp: 4917. DOI: 10.1038/s41467-018-07412-6. PMC: 6249242. PMID: 30464241 [Consulta: 22 febrer 2019].
  18. Donald and Judith Voet. Biochemistry. 2a ed.. John Wiley & Sons Ltd., 1995, p. 675. ISBN 0-471-58651-X. OCLC 31819701. 
  19. Argument for providing B12 with food fortification of folate, since otherwise folate will correct hematological symptoms while leaving neurological symptoms to progress
  20. UniProt «Methylmalonyl-CoA mutase, mitochondrial» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2019 Gen 5; P22033 (MUTA_HUMAN) (rev), pàgs: 40 [Consulta: 8 gener 2019].
  21. Gene «MTR 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase [Homo sapiens (human)]» (en anglès). Genes & Expression. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Feb 13; ID 4548 (rev), pàgs: 8 [Consulta: 28 febrer 2019].
  22. PubChem «Methylmalonic acid» (en anglès). Compound Summary. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Feb 23; CID 487 (rev), pàgs: 41 [Consulta: 28 febrer 2019].
  23. 23,0 23,1 http://www.dizziness-and-balance.com/disorders/central/B12.html
  24. UniProt «Methionine synthase» (en anglès). Protein knowledgebase. UniProt Consortium, 2019 Gen 5; Q99707 (METH_HUMAN) (rev), pàgs: 21 [Consulta: 8 gener 2019].
  25. Banerjee RV, Matthews RG «Cobalamin-dependent methionine synthase» (PDF). FASEB J, 4, 5, 1990, pàg. 1450–9. PMID: 2407589.
  26. Dixon MM, Huang S, Matthews RG, Ludwig M «The structure of the C-terminal domain of methionine synthase: presenting S-adenosylmethionine for reductive methylation of B12» (en anglès). Structure, 1996 Nov 15; 4 (11), pp: 1263-1275. DOI: 10.1016/S0969-2126(96)00135-9. ISSN: 1878-4186. PMID: 8939751 [Consulta: 10 març 2019].
  27. Djokic G, Korcok D, Djordjevic V1, Agic A «The effects of S-adenosyl-L-methionine-vitamin B complex on mild and moderate depressive symptoms» (en anglès). Hippokratia, 2017 Jul-Set; 21 (3), pp: 140-143. PMC: 6247995. PMID: 30479476 [Consulta: 10 març 2019].
  28. Case 87: Subacute Combined Degeneration - Naidich and Ho 237 (1): 101 - Radiology
  29. 29,0 29,1 29,2 29,3 [enllaç sense format] http://www.nal.usda.gov/fnic/DRI//DRI_Thiamin/306-356_150.pdf
  30. PubChem «Pentagastrin» (en anglès). Compound Summary. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Gen 5; CID 9853654 (rev), pàgs: 40 [Consulta: 8 gener 2019].
  31. Fyfe JC, Madsen M, Højrup P, Christensen EI, et al «The functional cobalamin (vitamin B12)–intrinsic factor receptor is a novel complex of cubilin and amnionless» (en anglès). Blood, 2004 Mar 1; 103 (5), pp: 1573-1579. DOI: 10.1182/blood-2003-08-2852. ISSN: 1528-0020. PMID: 14576052 [Consulta: 16 març 2019].
  32. NIH «Transcobalamin deficiency» (en anglès). Genetics Home Reference. US National Library of Medicine, 2019: Gen 2 (rev), pàgs: 6 [Consulta: 8 gener 2019].
  33. Li, W; Goubeaux, D «Trilineage dyspoiesis caused by transcobalamin II deficiency» (en anglès). Blood, 2017 Maig 18; 129 (20), pp: 2819. DOI: 10.1182/blood-2016-11-750364. ISSN: 1528-0020. PMID: 28522466 [Consulta: 4 gener 2019].
  34. Trakadis YJ, Alfares A, Bodamer OA, Buyukavci M, et al «Update on transcobalamin deficiency: clinical presentation, treatment and outcome» (en anglès). J Inherit Metab Dis, 2014 Maig; 37 (3), pp: 461-473. DOI: 10.1007/s10545-013-9664-5. ISSN: 0141-8955. PMID: 24305960 [Consulta: 29 desembre 2018].
  35. Walsh, S. «B12: An essential part of a healthy plant-based diet». 2002; Jul.
  36. NIH «Vitamin B12» (en anglès). Fact Sheet for Health Professionals. Office of Dietary Supplements, 2018; Nov 29 (rev), pàgs: 17 [Consulta: 29 desembre 2018].
  37. Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. (1975) «Vitamin B12 absorption from eggs». Proc Soc Exp Biol Med, Set; 149 (4), pp: 987-90. PMID: 1172618.
  38. Pawlak R, Lester SE, Babatunde T «The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature» (en anglès). Eur J Clin Nutr, 2016 Jul; 70 (7), pp: 866. DOI: 10.1038/ejcn.2016.81. ISSN: 1476-5640. PMID: 27381013 [Consulta: 26 desembre 2018].
  39. Hannibal L, Lysne V, Bjørke-Monsen AL, Behringer S, et al «Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency» (en anglès). Front Mol Biosci, 2016 Jun 27; 3, pp: 27. DOI: 10.3389/fmolb.2016.00027. PMC: 4921487. PMID: 27446930 [Consulta: 29 desembre 2018].
  40. Sethi NK, Robilotti E, Sadan Y «Neurological Manifestations Of Vitamin B12 Deficiency». The Internet Journal of Nutrition and Wellness, 2, 1, 2005.
  41. Masalha R, Chudakov B, Muhamad M, Rudoy I, Volkov I, Wirguin I «Cobalamin-responsive psychosis as the sole manifestation of vitamin B12 deficiency». Israeli Medical Association Journal, 3, 2001, pàg. 701–703.
  42. González-Tarrío, L; Fontana, M; Romero, J «Degeneración combinada subaguda medular, una complicación infrecuente de un problema frecuente en la práctica clínica: el déficit de vitamina B12» (en castellà). SEMERGEN, 2008 Oct; 34 (8), pp: 417-419. DOI: 10.1016/S1138-3593(08)72352-9. ISSN: 1138-3593 [Consulta: 24 desembre 2018].
  43. Annibale B, Lahner E, Fave GD «Diagnosis and management of pernicious anèmia» (en anglès). Curr Gastroenterol Rep, 2011 Des; 13 (6), pp: 518-524. DOI: 10.1007/s11894-011-0225-5. ISSN: 1522-8037. PMID: 21947876 [Consulta: 23 desembre 2018].
  44. Berrios ÁJE, Benítez PMO, Calderón MN «Enfoque y tratamiento clínico de la mielosis funicular» (en castellà). Medicent Electron, 2017 Jul-Set; 21 (3), pp: 287-290. ISSN: 1029-3043 [Consulta: 23 desembre 2018].
  45. Pérez, JB «Reflejos de Rossolimo» (en castellà). Diccionario Médico. PortalesMedicos.com, 2011; Des 31 (rev), pàgs: 1. ISSN: 1886-8924 [Consulta: 23 desembre 2018].
  46. Stanger O, Fowler B, Piertzik K, Huemer M, et al «Homocysteine, folate and vitamin B12 in neuropsychiatric diseases: review and treatment recommendations» (en anglès). Expert Rev Neurother, 2009 Set; 9 (9), pp: 1393-13412. DOI: 10.1586/ern.09.75. ISSN: 1744-8360. PMID: 19769453 [Consulta: 24 desembre 2018].
  47. Ledesma P, Gimenez V, Martínez M, Alba L, Costa A «Pseudo-Microangiopatía Trombótica relacionada a deficiencia de vitamina B12 (Síndrome de Moschcowitz)» (en castellà). Hematología. SAH, 2014 Maig-Ag; 18 (2), pp: 169-173. ISSN: 2250-8309 [Consulta: 15 febrer 2019].
  48. Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF, Yajnik CS, et al «Associations of Maternal Vitamin B12 Concentration in Pregnancy With the Risks of Preterm Birth and Low Birth Weight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data» (en anglès). Am J Epidemiol, 2017 Feb 1; 185 (3), pp: 212-223. DOI: 10.1093/aje/kww212. PMC: 5390862. PMID: 28108470 [Consulta: 28 desembre 2018].
  49. Gene «CUBN cubilin [Homo sapiens (human)]» (en anglès). Genes & Expression. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Feb 13; ID 8029 (rev), pàgs: 8 [Consulta: 6 març 2019].
  50. Gene «AMN amnion associated transmembrane protein [Homo sapiens (human)]» (en anglès). Genes & Expression. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Feb 13; ID 81693 (rev), pàgs: 5 [Consulta: 6 març 2019].
  51. Gräsbeck, R «Imerslund-Gräsbeck syndrome (selective vitamin B(12) malabsorption with proteinuria)» (en anglès). Orphanet J Rare Dis, 2006 Maig 19; 1, pp: 17. DOI: 10.1186/1750-1172-1-17. PMC: 1513194. PMID: 16722557 [Consulta: 6 març 2019].
  52. Gene «CBLIF cobalamin binding intrinsic factor [Homo sapiens (human)]» (en anglès). Genes & Expression. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Feb 13; ID 2694 (rev), pàgs: 5 [Consulta: 6 març 2019].
  53. Gräsbeck, R; Tanner, S «Congenital intrinsic factor deficiency» (en anglès). Orphanet, 2011 Set; ORPHA: 332 (rev), pàgs: 4 [Consulta: 6 març 2019].
  54. Chiche L, Jean R, Romain F, Roux F, et al «Implications cliniques de la découverte d'une hypervitaminémie B12 en médecine interne» (en francès). Rev Med Interne, 2008 Mar; 29 (3), pp: 187-194. DOI: 10.1016/j.revmed.2007.07.007. ISSN: 0248-8663. PMID: 17981373 [Consulta: 21 gener 2019].
  55. Andrès E, Serraj K, Zhu J, Vermorken AJ «The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice» (en anglès). QJM, 2013 Jun; 106 (6), pp: 505-515. DOI: 10.1093/qjmed/hct051. ISSN: 23447660. PMID: 1460-2393 [Consulta: 21 gener 2019].
  56. Wajih Ullah M, Amray A, Qaseem A, Siddiqui T, Naeem T «Anaphylactic Reaction to Cyanocobalamin: A Case Report» (en anglès). Cureus, 2018 Maig 5; 10 (5), pp: e2582. DOI: 10.7759/cureus.2582. PMC: 6034758. PMID: 29984124 [Consulta: 27 desembre 2018].
  57. Balta I, Ozuguz P «Vitamin B12-induced acneiform eruption» (en anglès). Cutan Ocul Toxicol, 2014 Jun; 33 (2), pp: 94-95. DOI: 10.3109/15569527.2013.808657. ISSN: 1556-9527. PMID: 23815241 [Consulta: 10 febrer 2019].
  58. Shemesh A, Margolin E «Leber Optic Atrophy» (en anglès). StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing LLC, 2018 Oct 27; NBK482499 (rev), pàgs: 5. PMID: 29494105 [Consulta: 24 desembre 2018].
  59. Turvey SE, Cronin B, Arnold AD, Twarog FJ, Dioun AF «Adverse reactions to vitamin B12 injections due to benzyl alcohol sensitivity: Successful treatment with intranasal cyanocobalamin» (en anglès). Allergy, 2004 Set; 59 (9), pp: 1023-1024. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2004.00507.x. ISSN: 0105-4538. PMID: 15291924 [Consulta: 8 març 2019].
  60. DrugBank «Aminosalicylic Acid» (en anglès). Canadian Institutes of Health Research/The Metabolomics Innovation Centre, 2019 Feb 21; DB00233 (rev), pàgs: [Consulta: 28 febrer 2019].
  61. Shojania, AM «Oral contraceptives: effect of folate and vitamin B12 metabolism» (en anglès). Can Med Assoc J, 1982 Feb 1; 126 (3), pp: 244-247. ISSN: 0008-4409. PMC: 1862844. PMID: 7037144 [Consulta: 10 febrer 2019].
  62. PubChem «Colestipol» (en anglès). Compound Summary. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Feb 4; CID 62816 (rev), pàgs: 29 [Consulta: 10 febrer 2019].
  63. PubChem «Cholestyramine» (en anglès). Compound Summary. NCBI, US National Library of Medicine, 2019 Feb 4; CID 70695641 (rev), pàgs: 26 [Consulta: 10 febrer 2019].
  64. Damião CP, Rodrigues AO, Pinheiro MF, Cruz RA Filho, et al «Prevalence of vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study» (en anglès). Sao Paulo Med J, 2016 Nov-Des; 134 (6), pp: 473-479. DOI: 10.1590/1516-3180.2015.01382111. ISSN: 1806-9460. PMID: 28076635 [Consulta: 8 gener 2019].
  65. Shekoohi N, Javanbakht MH, Sohrabi M, Zarei M, et al «Smoking Discriminately Changes the Serum Active and Non-Active Forms of Vitamin B12» (en anglès). Acta Med Iran, 2017 Jun; 55 (6), pp: 389-394. ISSN: 1735-9694. PMID: 28843240 [Consulta: 10 gener 2019].
  66. Brasky TM, White E, Chen CL «Long-Term, Supplemental, One-Carbon Metabolism-Related Vitamin B Use in Relation to Lung Cancer Risk in the Vitamins and Lifestyle (VITAL) Cohort» (en anglès). J Clin Oncol, 2017 Oct 20; 35 (30), pp: 3440-3448. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.7735. PMC: 5648175. PMID: 28829668 [Consulta: 10 gener 2019].
  67. López, Ángeles. «El peligro de abusar del omeprazol» (en castellà). Madrid: El Mundo, 30-06-2014. [Consulta: 3 gener 2015].
  68. Stockton L, Simonsen C, Seago S «Nitrous oxide-induced vitamin B12 deficiency» (en anglès). Proc (Bayl Univ Med Cent), 2017 Apr; 30 (2), pp: 171-172. ISSN: 0899-8280. PMC: 5349816. PMID: 28405070 [Consulta: 8 gener 2019].
  69. Cox, L «Vitamin B12: Deficiency & Supplements» (en anglès). LiveScience Health, 2017; Jun 21, pàgs: 5 [Consulta: 9 març 2019].
  70. Rizzo G, Laganà AS, Rapisarda AM, La Ferrera GM, et al «Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation» (en anglès). Nutrients, 2016 Nov 29; 8 (12), pii: E767. DOI: 10.3390/nu8120767. PMC: 5188422. PMID: 27916823 [Consulta: 26 desembre 2018].
  71. Gallego-Narbón A, Zapatera B, Barrios L, Vaquero MP «Vitamin B12 and folate status in Spanish lacto-ovo vegetarians and vegans» (en anglès). J Nutr Sci, 2019 Feb 26; 8, pp: e7. DOI: 10.1017/jns.2019.2. PMC: 6391582. PMID: 30828450 [Consulta: 9 març 2019].
  72. «Cyanokit | European Medicines Agency». [Consulta: 27 desembre 2018].
  73. Aguilar-Salmeron R, Broto-Sumalla A, Fernandez de Gamarra-Martínez E, García-Peláez M, et al «Guia d’antídots per als centres hospitalaris de Catalunya». DGOPRS, Departament de Salut. Generalitat de Catalunya, 2018; Feb (rev), pàgs: 38 [Consulta: 26 desembre 2018].
  74. EMA «Cyanokit» (en anglès). Summary of Product Characteristics, 2019 Gen 18; EMEA/H/C/000806 (rev), pàgs: 59 [Consulta: 21 febrer 2019].
  75. Health Quality Ontàrio «Vitamin B12 and cognitive function: an evidence-based analysis» (en anglès). Ont Health Technol Assess Ser, 2013 Nov 1; 13 (23), pp: 1-45. ISSN: 1915-7398. PMC: 3874776. PMID: 24379897 [Consulta: 26 desembre 2018].
  76. Millsop JW, Bhatia BK, Debbaneh M, Koo J, Liao W «Diet and psoriasis, part III: role of nutritional suplements» (en anglès). J Am Acad Dermatol, 2014 Set; 71 (3), pp: 561-569. DOI: 10.1016/j.jaad.2014.03.016. PMC: 4134971. PMID: 24780177 [Consulta: 26 desembre 2018].
A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Cianocobalamina