Beclina-1: diferència entre les revisions
Contingut suprimit Contingut afegit
Cap resum de modificació |
|||
Línia 17:
La Beclina-1 és una proteïna de 450 [[Aminoàcid|aminoàcids]] i té un [[Massa molecular|pes molecular]] d’aproximadament 60 [[Unitat de massa atòmica|kDa]]. En la seva estructura es poden distingir fins a 5 [[Domini proteic|dominis]] ben diferenciats.<ref>{{Ref-publicació|article=Targeting autophagy and beyond: Deconvoluting the complexity of Beclin-1 from biological function to cancer therapy|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211383523003040|publicació=Acta Pharmaceutica Sinica B|data=2023-12|pmc=PMC10692397|pmid=38045051|pàgines=4688–4714|volum=13|exemplar=12|doi=10.1016/j.apsb.2023.08.008|llengua=en|nom=Jing|cognom=Ye|nom2=Jin|cognom2=Zhang|nom3=Yanghui|cognom3=Zhu|nom4=Lian|cognom4=Wang|nom5=Xian|cognom5=Jiang}}</ref>
Es troba en l’extrem N-terminal i va de l’aminoàcid 105 ([[Àcid aspàrtic|aspartat]]) al 130 ([[treonina]]). Aquest pot ser fosforilat en diversos punts per varies [[Quinasa|quinases]]. Un exemple serien les quinases DAPK1/2 que poden fosforilar en T119 induint l’[[autofàgia]].
Aquest domini que adopta una conformació [[Hèlix alfa|d’hèlix]] es troba entre l’aminoàcid T141 i el Q171. No es troba gaire descrit tot i que es coneix que és essencial davant d’una autofàgia induïda per la falta d’aliment per a les cèl·lules?
Aquest està comprès entre l’aminoàcid 175 i 264, aspartat i leucina respectivament. Mitjançant aquest domini, interactuarà i s’unirà a altres proteïnes, com ara UVRAG i ATG14, per formar els complexos PI3K class III i també amb el qual es podrà dimeritzar amb una altra eclina-1.
S’inicia en l’aminoàcid 265 i acaba en l’extrem c-terminal de la proteïna. La seva conformació és de 3 làmines beta i hèlix alfa. És el domini responsable de la unió amb les membranes cel·lulars durant l’autofàgia i amb un regulador d’aquest procés (RUBICON) i, també per on s’unirà la quinasa VPS34 durant la formació dels complexos PI3K class III.
Aquest es superposa amb els dominis CCD i BARA ja que va des del residu K248 fins al S337. Degut al gran nombre d’aminoàcids amb els que coincideix aquest domini amb el BARA, les funcions d’aquests també s’encavallen.
Línia 107:
Amb l'[[esquizofrènia]], la regulació de l'autofàgia és essencial per a la supervivència neuronal. Mostres [[Hipocamp (anatomia)|hipocampals]] post mortem de pacients presenten dèficits [[Dendrita|dendrítics]] en el [[Cervell|còrtex]] i hipocamp, juntament amb una reducció de volum del 40% en el CA2 de l'hipocamp. Així, s'han vist nivells disminuïts de Beclina-1 en l'hipocamp de pacients, al costat d'una expressió augmentada de BCL2, causant una reducció d'autofàgia i un augment d'apoptosi.<ref>{{Ref-publicació|article=Autophagy has a key role in the pathophysiology of schizophrenia|url=https://www.nature.com/articles/mp2013174|publicació=Molecular Psychiatry|data=2015-02|issn=1476-5578|pmc=PMC4320293|pmid=24365867|pàgines=126–132|volum=20|exemplar=1|doi=10.1038/mp.2013.174|llengua=en|nom=A.|cognom=Merenlender-Wagner|nom2=A.|cognom2=Malishkevich|nom3=Z.|cognom3=Shemer|nom4=M.|cognom4=Udawela|nom5=A.|cognom5=Gibbons}}</ref>
== La Beclina-1 com a diana terapèutica ==
El paper central que té la beclina-1 en la regulació de l’autofàgia fa que aquesta sigui una bona diana terapèutica per tractar malalties en que l’autofàgia pot esdevenir un mecanisme de defensa.
=== '''Càncer''' ===
Hi ha moltes teràpies anti-tumorals que afecten la via de l'apoptosi. El problema es troba en que molts tipus de càncer tenen aquesta via inhibida de manera que presenten resistència a aquestes teràpies. És per això que estan sortint noves teràpies que es centren en alterar la via de l’autofàgia com a alternativa per eliminar aquestes cèl·lules cancerígenes de l’organisme. La principal estratègia és alterar l’expressió i l’activitat de la beclina-1. Alguns d’aquests agents anti-tumorals són:
* '''Tamoxifè''': és un fàrmac anti-tumoral molt utilitzat en el tractament per al càncer de mama. S’ha vist que aquest pot provocar un augment de la síntesi de beclina-1 i, per tant, potenciar el procés d’autofàgia.
* '''ABT-737''': és una proteïna que també conté un domini BH3 de manera que pot interactuar amb la beclina-1 i evitar la unió d’aquesta amb les proteïnes de la família Bcl-2.
* '''EB1089''': és un fàrmac quimioterapèutic anàleg a la vitamina D que s’ha observat que pot induir l’autofàgia a través de la beclina-1 en cèl·lules de càncer de mama (MCF-7).
* '''RAD001 o Everolimus''': és un conegut inhibidor de mTORC1 i pot augmentar l'expressió de Beclin-1 per induir l'autofàgia en casos de leucèmia.
=== '''Malaltia d’Alzheimer''' ===
S’ha comprovat en diversos estudis que, a mesura que la malaltia avança, l'activitat autofàgica disminueix. De manera que s’estan estudiant diverses molècules per tal de millorar el procés d'autofàgia i així poder alleujar la manifestació de la malaltia.
En un model amb ratolins s’ha demostrat que la reducció dels nivells de beclina-1 produeix un augment en l’acumulació i deposició de la proteïna beta amiloide i, en conseqüència, neurodegeneració.
Alguns dels fàrmacs que s’estan estudiant per augmentar els nivells de beclina-1 són:
* '''Trehalosa''': ha demostrat tant en in vitro com en models de ratolins amb Alzheimer que pot induir l'autofàgia tant a través de la Via AMPK/mTORC1 com de l’augment d’expressió de la beclina-1. Aquesta indueix la degradació de la proteïna tau i redueix, la deposició i la toxicitat de la proteïna beta amiloide.
* '''Àcids grassos omega-3''': tot i que hi ha algunes contradiccions entre diversos estudis, s’ha demostrat que poden induir l'autofàgia impedint la unió de la beclina-1 amb les proteïnes Bcl-2. Aquest tractament a tingut un resultat beneficiós en diversos models pre-clínics d’Alzheimer.
* '''Espermidina''': evita l’escissió de la beclina-1 per la caspasa 3 induint així l’autofàgia amb un efecte neuroprotector.
== Referències ==
| |||