[[Fitxer:Melozzo da Forlì 001.jpg|thumb|left|Sixt IV segons el pintor [[Melozzo da Forlì]]]]
Amb el suport de [[Ferran I de Nàpols]] va declarar la guerra a la [[República de Florència]].<ref>Lauro Martines, ''April Blood: Florence and the Plot Against the Medici'', (Oxford, 2000).</ref> La [[Setge d'Òtranto (1480)|presa d'Òtranto]] pels otomans va causar pànic a Itàlia,<ref name=Setton>[[#Setton{{Ref-llibre |cognom=Setton (|nom=Kenneth |títol=Venice, Austria and the Turks in the 17th Century |url= |llengua=anglès |editorial=American Philosophical Society |data=1990)]]:p. |pàgines=333 |isbn=0871691922}}</ref> i l'any següent, amb la mort de [[Mehmet II]], Sixt IV no va afluixar en els esforços de croada i la ciutat va [[Setge d'Òtranto (1481)|ser recuperada]] per l'[[Alfons II de Nàpols|infant Alfons]], duc de Calàbria, i fill de [[Ferran I de Nàpols]], que a continuació va dirigir-se a [[Albània]] a donar suport a una revolta, però no va atacar el port d'[[Avlona]] i el Papa va acordar amb la [[República de Venècia]] [[Guerra de Ferrara|treure Ferran]] del [[Regne de Nàpols]].<ref name=Setton/>
Va fixar la festivitat de [[Josep de Natzaret|Sant Josep]] el dia [[19 de març]].
