Regulació al·lostèrica: diferència entre les revisions

En la [[bioquímica]], la regulació al•lostèricaal·lostèrica es la regulació d’un [[enzim]] o d’una altra [[proteïna]] per la unió d’una molècula [[efectora]] en la part al•lostèricaal·lostèrica de la [[proteïna]]. (és a dir, una part que no sigui el [[centre actiu]] de la proteïna). Els efectors que milloren l’activitat de les proteïnes es coneixen com activadors al•lostèricsal·lostèrics, mentre que aquells que disminueixen l’activitat de les [[proteïnes]] s’anomenen inhibidors al•lostèricsal·lostèrics.

Al•losterismeAl·losterisme; el terme prové del [[grec]] allos “altres” i stereos, “sòlid (objecte),” en referència al fet de que la part de regulació de una proteïna al•lostèricaal·lostèrica és físicament diferent al centre actiu.

Exemples de regulació al•lostèricaal·lostèrica són: els cicles naturals de control, com la [[retroalimentació]] feedback dels productes intermedis o [[feedforward]] a partir de substrats.<ref>[http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/allosteric Web]</ref>

La majoria dels efectes al•lostèricsal·lostèrics es poden explicar pel model CMM concentrades presentat per [[Monod]], [[Wyman]] i [[Changeux]], o pel moldel seqüencial descrit per [[Koshland]], [[Nemethy]] i [[Filmer]]. Ambdós postules que les subunitats de l’enzim adopten dues conformacions diferents, tensa (T) o relaxada (R), i que les subunitats relaxades s’uneixen més fàcilment al substrat que les que estan en estat de tensió. Els dos models no coincideixen en la majoria de les seves hipòtesis sobre la interacció de les subunitats i la preexistència dels dos estats.

El model concentrat al•lostèrical·lostèric, també conegut com el model de simetria o model CMM, postula que les subunitats de l’[[enzim]] estan connectades de tal manera que un canvi conformacional en una subunitat es necessàriament conferida a totes les altres subunitats. Així doncs en totes les subunitats han de tenir la mateixa [[conformació]]. A més el model considera que, en absència de qualsevol substrat lligand (o no), l’equilibri afavoreix un dels estats conformacionals, T o R. L’equilibri es pot desplaçar a la R o l’estat T a través de la unió d’un lligand (l’efector al•lostèrical·lostèric o [[lligand]]) a un lloc que és diferent del centre actiu (centre al•lostèrical·lostèric).

El model seqüencial de regulació al•lostèricaal·lostèrica sosté que les subunitats no estan connectades de tal manera que un canvi conformacional en una, indueixi un canvi similar en les altres. Així, totes les subunitats de l’enzim no requereixen tenir la mateixa [[conformació]]. D’altra banda, el model seqüencial dicta que les molècules del substrat s’uneixen a través d’un protocol d’ajust induït. En general, quan una subunitat a l’atzar topa amb una molècula de [[substrat]], el [[centre actiu]], en essència, envolta aquesta. Encara que tal ajust induït transforma una subunitat de l’estat tens a l’estat de relaxació, que no propaga el canvi conformacional de les subunitats adjacents. En canvi, el substrat d’unió en una subunitat només modifica lleugerament l’estructura d’altres subunitats de manera que els seus llocs d’unió són més receptius a la del substrat, per resumir:

L’activació al•lostèricaal·lostèrica, com ara la unió de molècules d’[[oxigen]] de l’[[hemoglobina]], es produeix quan la unió d’un lligand augmenta l’atracció entre molècules del substrat i altres llocs d’unió. Pel que fa a l’hemoglobina, l’oxigen és eficaç tant en el substrat com en l’efector. La unió d’oxigen a una subunitat indueix un canvi conformacional que fa que la subunitat que interactua amb la resta dels centres actius augmenti la seva afinitat per l’oxigen.

La inhibició al·lostèrica succeeix quan la unió d’un [[lligand]] disminueix l’afinitat pel substrat en altres centres actius. Per exemple, en 2,3DPG s’uneix a un centre al•lostèrical·lostèric de l’hemoglobina, l’afinitat per l’oxigen de totes les disminucions de subunitats.

Un altre exemple es l’estricnina, un verí convulsiu que actua com un inhibidor al•lostèrical·lostèric de la [[glicina]]. La glicina és un neurotransmissor inhibidor sinàptic de la medul•lamedul·la espinal dels mamífers i del tronc cerebral. La estricnina actua en un centre d'unió de forma al•lostèricaal·lostèrica sobre els receptors de glicina, és a dir la seva unió disminueix l’afinitat del receptor de glicina per la glicina. L’estricnina, per tant inhibeix l'acció d'un transmissor inhibidor, causant convulsions.

Molts enzims al·lostèrics estan regulats per el seu substrat, aquest, és considerat un regulador al•lostèrical·lostèric homotròpic, i normalment és un activador. Altres molècules diferents de substrats són molècules reguladores al•lostèriquesal·lostèriques heterotròpiques, aquestes poden ser activadores o inhibidores.

També hi ha proteïnes al•lostèriquesal·lostèriques que poden ser regulades pels seus substrats i per altres molècules. Aquestes tenen interaccions homotròpiques i heterotròpiques al mateix temps.

La modulació al•lostèricaal·lostèrica del receptor resulta de la unió dels moduladors al•lostèricsal·lostèrics en un lloc diferent ([[centre regulador]]) excepte el del lligand endogen (lligand ortoestèric) i habilita o inhibeix els efectes del lligand endogen.

Normalment actua provocant un canvi de conformació en la molècula receptora, el qual resulta en un canvi en l’afinitat d’unió al lligand. D’aquesta manera, un lligand al•lostèrical·lostèric actua regulant la seva activació per un lligand primari i es pensa que pot actuar com un regulador d’intensitat en un circuit elèctric, ajustant la intensitat de l’activació del receptor.

Els medicaments contra l’ansietat Valium, Xanax, Librium i Ativan, per exemple, potencien o augmenten l’activitat del [[neurotransmissor]] [[Àcid gamma-aminobutíric]] (GABA) quan s’uneix al seu lligand primari, el receptor de les benzodiazepines. Exemples més recents dels fàrmacs que modulen al•lostèricamental·lostèricament les seves dines d’acció inclouen el [[cinacalcet]] i [[maraviroc]].

== Centres al•lostèrical·lostèric com objectiu farmacològic ==

Els centres al•lostèricsal·lostèrics poden representar una diana terapèutica clau. Hi ha una sèrie d’avantatges en l'ús de reguladors al•lostèricsal·lostèrics específics com agents terapèutics, el més clàssic es l’ús de lligands ortostèrics. Per exemple, els centres d'unió al•lostèricaal·lostèrica GPCR no s'han enfrontat a la mateixa pressió evolutiva com els centres ortostèrics per donar lloc a un lligand endogen. Així són més diversos. Per tant, una major selectivitat de GPCR es pot obtenir actuant sobre els centres al•lostèricsal·lostèrics. Això és, particularment útil per [[GPCRs]] on la teràpia selectiva ha sigut difícil degut a la conservació de la seqüència del centre ortrostèric a través dels subtipus de receptors. A més, aquests reguladors encara que siguin poc operatius, tenen un elevat potencial de disminució dels efectes tòxics, ja que tenen un nivell màxim d'efecte independentment de la dosis administrada.

Un altre tipus de selectivitat farmacològica, única en els reguladors al•lostèricsal·lostèrics, es basa en la cooperativitat neutral o amb un lligand ortostèric amb tots els subtipus d'un determinat receptor, excepte amb el subtipus d’interès; això es denomina selectivitat subtipus absoluta. Si un regulador al•lostèrical·lostèric no té una eficàcia notable, proporciona un avantatge terapèutic poderós sobre els lligands [[ortostèrics]], és a dir, té la capacitat d’ajustar de forma selectiva les respostes dels teixits, augmentant-les o reduint-les, quan l’agonista endogen està present.