Durant molts anys s'ha senyalat a Isabel com un dels possibles models per a la ''[[Mona Lisa]]'' de [[Leonardo da Vinci]], fet possible ja que Leonardo fou el pintor de la cort del duc de Milà durant 11 anys.
A la dècada de 1970 [[Pierre Stephen Robert Payne|Robert Payne]] <ref>{{cite bookref-llibre | lastcognom = Payne | firstnom = Robert | authorlinkenllaçautor = Pierre_Stephen_Robert_Payne | yearany = 1979 | titletítol = Leonardo | publishereditorial = Robert Hale Ltd. | locationlloc = London, United Kingdom | pagespàgines = 137–149 | isbn = 0 7091 7547 7 }}</ref> va ser el primer e suggerir que Isabel havia estat la model de la ''[[Mona Lisa]] '', el retrat de [[Leonardo da Vinci]]. La model reconeguda tradicionalment era [[Lisa Gherardini]] o Lisa del Giocondo.
La historiadora Maike Vogt-Lüerssen, sosté al seu llibre publicat el 2003 d'acord amb Payne, que l'esquema en el vestit verd que duu Mona Lisa és propi de la [[Dinastia Sforza]]. Segons la seva teoria, el retrat anomenat "Mona Lisa" fou el primer retrat oficial de la nova duquessa de Milà. <ref>{{cite bookref-llibre | lastcognom = Vogt-Luerssen | firstnom = Maike | authorlink = | yearany = 2003 | titletítol = Wer ist Mona Lisa? | languagellengua = Germangerman | publishereditorial = Books| locationlloc = Germany | pagespàgines = | isbn = }}</ref> el descobriment d'una nota d'Agostino Vespucci el 2005, s'ha utilitzatcom argument per desmentir aquesta teoria.<ref name="subject">{{cite web|title=Mona Lisa – Heidelberger Fund klärt Identität (English: Mona Lisa – Heidelberger find clarifies identity)|language= [[German language|German]]|url=http://www.ub.uni-heidelberg.de/news/monalisa.html|publisher=[[University of Heidelberg]]|accessdate=2008-01-15}}</ref> No obstant, atès que Vespucci no proporciona cap descripció de la pintura, podria referir-se a qualsevol de les pintures de retrat femení de Leonardo de l'època.<ref>{{cite news | last = Delieuvin | first = Vincent | coauthors = | title = Achtbare Gattin | work = | page = 127 | language = German | publisher = Der Spiegel | date = 21 January 2008 | url = http://www.spiegel.de/spiegel/print/d-55508060.html?name=Achtbare+Gattin | accessdate = 26 January 2009}}</ref>
El retrat pintat per [[Rafael Sanzio|Rafael]], i situat avui en dia a la Galeria Doria Pamphilj de [[Roma]], motra una gran semblança amb Isabel de Nàpols. El vestit de la dama data d'entre [[1515]] i [[1525]], i la jove de cabell clar mostra els símbols de la Casa milanesa dels Sforza: l'arc i els colors vermell i blanc.
