Els seus pares van ser Sarah i Benjamin Peirce, professor de d'[[astronomia]] i [[matemàtiques]] a [[Universitat Harvard]]. Encara que es va graduar en [[química]] a la [[Universitat Harvard]], mai va aconseguir tenir una posició acadèmica permanent a causa de la seva difícil personalitat (potser [[trastorn bipolar|maníac-depressiva]]), i de l'escàndol que va envoltar el seu segon matrimoni després de divorciar de la seva primera dona, Melusina Fay. Va desenvolupar la seva carrera professional com a científic a la [[United States Coast Survey]] ([[1859]]-[[1891]]), treballant especialment en astronomia, en [[geodèsia]] i en mesures pendulars. Des de 1879 fins a 1884 va professor de [[lògica]] a temps parcial a la [[Universitat Johns Hopkins]]. Després de retirar el 1887, es va establir amb la seva segona dona, Juliette Froissy, a Milford, on va morir de càncer després de 26 anys de escriptura intensa i prolífica. No va tenir fills.
Per als catalanoparlants no deixa de ser sorprenent que des de 1890 Peirce afegís un "Santiago" al seu nom i utilitzés amb alguna freqüència per la seva signatura la de "Charles Santiago Sanders Peirce".
