Prostaglandina: diferència entre les revisions

Les '''prostaglandines''' són un conjunt de [[molècules senyal]] de caràcter lipídic de tipus [[icosanoide]], el precursor de les quals esés l’àcid araquidònic. Estan formades per 20 àtoms de [[carboni]], un grup d’àcid carboxílic i un anell de cinc carbonis ([[ciclopentà]]).

Les prostaglandines, degut a causa de la seva participació en processos inflamatoris que produeixen danys en l'[[ADN]], tenen una important vinculació amb el [[càncer]] i les [[malalties neurodegeneratives]].

Les prostaglandines van ser descobertes alel 1930 per dos ginecòlegs nord-americans (Kurgrok i Lieb), que van observar que secrecions de les glàndules genitals de mamífers induïen contracció i relaxació en preparacions de múscul llis aïllat, en concret d’úter humà.<ref>{{Ref-llibre|cognom = Mendoza Patiño|nom = Nicandro|títol = Farmacología médica|url = http://books.google.es/books?id=EUBNE4Y0v9sC&printsec=frontcover&hl=ca#v=onepage&q&f=true|edició = |llengua = Castellà|data = 2008|editorial = Editorial Médica Panamericana S.A.|lloc = Madrid, Espanya|pàgines = 388-389|isbn = 978-968-7988-44-3}}</ref>

[[Ulf Svante von Euler]], alel 1935, va aïllar el compost responsable a partir del líquid seminal i el va identificar com un àcid liposoluble, que va denominar prostaglandina (del grec ''prostates'' i el llatí ''glandula''), ja que considerava que aquesta substància es trobava únicament a la [[pròstata]]. Més tard es va demostrar que les prostaglandines són secretades per molts altres teixits, on desenvolupen diverses funcions.[[File:Uff von Euler.jpg|thumb|Doctor Ulf von Euler a l'Institut Karolinska, abril 1971.]]DegutA acausa de la Segona Guerra Mundial, no va haver-hi més avanços en aquest camp fins al 1969, quan E. J. Corey va portar a terme les primeres síntesis totals de prostaglandines F₂α i E₂. Per aquest treball va guanyar el Premi Japó alel 1989. Des de llavors, l’interès científic per aquestes molècules ha anat en augment i s’ha trobat relació amb moltes funcions de l’organisme.

Poc després, alel 1970, Sultan Karim va ser el primer ena utilitzar les prostaglandines per la inducció satisfactòria del part. Des de llavors, nombrosos informes han confirmat l'èxit dels resultats en la inducció del part en pacients amb cèrvix immadur.

AlEl 1971, es va determinar que els fàrmacs similars a l’[[aspirina]] poden inhibir la síntesi de prostaglandina.

Les prostaglandines, juntament amb altres eicosanoides com el [[tromboxà]] o el [[leucotriè]], provenen de l'àcid araquidònic (AA), un àcid gras poliinsaturat 20:4 present a les membranes cel·lulars i derivat delde [l '[àcid linoleic]], un [[àcid gras]] essencial per als mamífers.

L’hidrolització de l’àcid araquidònic d’aquests lípids de membrana depèn de l’activació de les fosfolipases cel·lulars (A2 i/o C) a partir de l’acció d’estímuls externs com l’[[adrenalina]], la [[trombina]] o la [[bradicina]] que causen l’activació d'una [[proteïna G]]<ref> Alberts, Bruce; Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, i Peter Walters. Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition. Nova York i Londres: Garland Science, 2002. ISBN 0-8153-3218-1. OCLC 145080076 48122761 57023651 69932405.</ref>. Un cop obtingut, l’àcid araquidònic és metabolitzat en forma ràpida fins a obtenir productes oxigenats per acció de diferents sistemes enzimàtics com la ciclooxigenasa, lipooxigenases o famílies del citocrom P-450. La prostaglandina H2 sintasa-1 catalitza la formació de prostaglandina H₂ a partir de l’àcid araquidònic en dos passos: una reacció catalitzada per la [[ciclooxigenasa]] i l’altra per la [[peroxidasa]]. Aquest enzim és un homodímer amb una estructura complexa constituïda fonamentalment per [[hèlix α]] i es troba unit a la membrana del [[reticle endoplasmàtic]] de forma que no es troba inserit dins, sinó que es col·loca al llarg de la superfície externa de la membrana anclatancorat a través d’un grup d'hèlixs α amb superfície hidrofòbica.<ref>Berg J.; Tymoczko J.; Stryer L. (2002) Biochemistry. W. H. Freeman and Company ISBN 0-7167-4955-6</ref>

Els endoperòxids obtinguts (G i H) són químicament inestables, però per acció enzimàtica es transformen en diversos productes que inclouen les prostaglandines (PGE₂, PGD₂, PGF₂ PGI₂ yi tromboxans(TXA2)). Les diferents classes de prostaglandines es formen per l’acció de reductases i isomerases.

Totes les cèl·lules són capaces de sintetitzar endoperòxids cíclics a partir de l’àcid araquidònic un cop lliure (a excepció dels [[eritròcits]]) però la seva transformació varia en cada teixit, ja que depèn dels enzims que estiguin presents. Per exemple, el pulmó pot sintetitzar tant prostaglandines com tromboxans, en canvi, les plaquetes no presenten els enzims necessaris per sintetitzar prostaglandines (però presenten TXA2, així que tenen la possibilitat de sintetitzar tromboxà).

Les prostaglandines, les prostaciclines, els tromboxans i els leucotriens i altres eicosanoides són hormones locals amb funció autocrina i paracrina, ja que són de vida breu. Com a tals alteren activitats de les cèl·lules on esse sintetitzen i de les cèl·lules adjacents per unió a receptors acoblats a proteïnes G (GPCRs, també coneguts com a receptors transmembrana de set dominis o 7TM), una gran família de receptors proteïcs que detecten molècules del medi extracel•lularextracel·lular i activen vies intracel•lularsintracel·lulars de transducció de senyal, i en última instància, respostes cel·lulars. La natura d’aquests efectes varia d’un tipus de cèl·lula a un altre segons el tipus de receptor, a diferència de les accions més comunes de les hormones universals, com la insulina o el glucagó.

Inicialment es creia que les prostaglandines sortien de les cèl·lules a través de difusió passiva, degut a causa de la seva alta lipofília. El descobriment del transportador de prostaglandina PGT, SLCO2A1, que regula la captació cel·lular de prostaglandines, ha demostrat que la difusió no pot explicar la penetració de les prostaglandines a través de la membrana cel·lular.

Les prostaglandines intervenen en la transmissió del missatge que determinats tipus d'hormones envien a les cèl·lules efectores. La interacció entre la l'hormona i els receptors de membrana provoca, a través de la prostaglandina sintetasa, un augment de la síntesi de les prostaglandines. Aquestes, unint-se als seus GPCRs específics, són capaces d'activar indirectament la formació del nucleòtid AMP cíclic (AMPc), un segon missatger emprat en les rutes de transducció de senyal cel·lular com a resposta a un estímul extern o intern, com pot ser una hormona, o una resposta de regulació postraduccional, estimulant diverses funcions cel·lulars.

Concretament, l'acció de les prostaglandines està relacionada amb canvis en l'AMPc, sintetitzat per l'adenilat ciclasa, enzim localitzat a la membrana cel·lular i activat pels activadors de la subunitat alfa de la proteïna G. L'AMPc s'uneix a la cinasa A, i mitjançant un canvi conformacional, aquesta fosforil•lafosforil·la els residus de serina o treonina de substrats proteïcs, provocant així un canvi en l'activitat d'aquests substrats i desencadenant per tanttan diversos processos cel·lulars. En determinades circumstàncies, però, el mateix tipus de prostaglandina també pot inhibir l'adenilat ciclasa i impedir les funcions cel·lulars que hauria d'estimular. Tanmateix, la intensitat d'acció de diferents tipus de prostaglandines sobre l'adenil ciclasa no és la mateixa.

La prostaglandina E₂ (PGE₂) indueix la relaxació del [[múscul llis]] al ronyó però la contracció del mateix als vasos sanguinis perifèrics i a les vies respiratòries. Promou la formació de teixit ossi i inhibeix la son, provoca [[febre]] i inhibeix la funció leucocítica. PGE₂ és coneguda com a inductora de la febre i del dolor, però també com a protectora de l'aparell digestiu mitjançant la inducció de la secreció de bicarbonat duodenal i la inhibició de la producció de l'àcid gàstric. També regula els ritmes circadians i inhibeix la lipòlisi. És essencial per al creixement dels [[fol•liclesfol·licles ovàrics]], la promoció de la relaxació cervical i de la contracció uterina.

En termes generals, PGE₂ és més coneguda com a un mediador pro-inflamatori: està produït en excés als llocs d'inflamació, causant dosdues de les seves característiques: el dolor i la febre. Per aquest motiu els principals fàrmacs analgèsics, com els anti-inflamatoris no esteroideus ([[AINEs]]), tenen com a principal diana la producció de prostaglandines.

D'altra banda, recentment també s'ha documentat que les PGE₂ podrien estar implicades en molts tipus de càncer, incloentinclosos el de bufeta, mama, cervical, colorectal, d'esòfag, cap i coll, pell, pulmó, oral, prostàtic, així com el mieloma múltiple. Aparentment, sembla raonable que la PGE₂ estigui relacionada amb els aspectes inflamatoris d'aquests càncers i del dolor que comporten. Malgrat això, recerca recent suggereix que podria ser un valuós biomarcador en certs tipus de càncer.

Els dos enzims COX produeixen només els precursors de les PG. En aquest cas, la síntesi de PGE₂ és completada per la PGE sintasa (PGES), la qual realitza l'oxidoreducció de la prostaglandina H₂ a la E₂. De les tres isoformes conegudes, la PGES-1 microsomal (mPGES-1), és una proteïna associada a membrana, com COX-1 i COX-2, de 17kDa que forma un homotrímer, i altament expressada en la placenta humana, testicles, intenstí prim, coloncòlon, així com en lales línies cel·lulars A549 (tumor pulmonar) i HeLa (de càncer cervical). L'expressió de mPGES-1, com la COX-2, està fortament i transitòria induïda per mediadors inflamatoris, donant lloc al paradigma que COX-2 i mPGES-1 estan emparellats funcionalment. Un segon enzim, mPGES-2, és sintetitzat a la membrana de Golgi, i llavors tallada per produir l'enzim madur i citosòlic. Està constitutivament expressada en molts teixits normals i no està induïda per mediadors inflamatoris. Els ratolins deficients d'aquest enzim no van mostrar cap canvi en la producció de PGE₂, plantejant si aquest enzim és realment una sintasa de PGE₂. Finalment, la PGES citosòlica (cPGES) també és coneguda com a p23 i està associada amb nombroses proteïnes, incloentincloses les proteïnes del shock de calor Hsp70 i Hsp90. Aquests complexos s'uneixen a elements de resposta genòmica d'una manera dependent d'hormona. La sobreexpressió de cPGES a les cèl·lules suggereix que aquest enzim converteix PGH₂ derivat de la COX-1, però no de la COX-2, a PGE₂, funcionalment enllaçant els cPGES amb la COX-1.

Les prostaglandines actuen com si fossin hormones, ja que regulen molts dels processos fisiològics de l'organisme i tenen uns receptors específics. La seva funció està molt relacionada al tipus que són i per tant, a la seva estructura bioquímica. Tenen la capacitat d'induir la contracció i dilatació del múscul llis i per tant, estaran implicades en regulacions del teixit dels vasos sanguinis, els pulmons i l'úter<ref>{{Ref-llibre|cognom = Devlin|nom = Thomas M.|títol = Bioquímica: libro de texto con aplicaciones clínicas|url = http://books.google.es/books?id=p3DCb9lTLx8C&printsec=frontcover&dq=inauthor:%22Thomas+M.+Devlin%22&hl=ca&sa=X&ei=cllKVNfeKsTxaq3ggLgO&ved=0CCAQ6AEwAA#v=onepage&q&f=false|edició =4a ed.|llengua = castellà|data = |editorial = Editorial Reverté, S. A.|lloc = |pàgines = |isbn = 84-291-7208-4}}</ref>. Les seves principals funcions són:

Durant un procés inflamatori, la biosíntesi de prostaglandines s'incrementa i aquestes actuen com a missatgers que regulen l'activitat de les cèl·lules del [[sistema immunitari]]. La PGE₂és responsable de tots els processos que conformen una resposta inflamatòria (la vermellor, el dolor i la [[inflamació]]). Interacciona amb les [[citocines interleucines 1]] i el [[factor de necrosis tissular (IL-I i FNT)]] per produir la febre que forma part de les respostes inflamatòries degudes a una [[infecció]]. També s'encarrega de la iniciació i la finalització d'aquest procés tal com fa la PGD₂. AquestAquests dos tipus de prostaglandinaparticipen en la regulació de la resposta inflamatòria amb l'estimulació del trencament de [[mastòcits]] i els [[basòfils]] tissulars. Amb la desgranulació s'allibera [[histamina]] i [[cinina]] que són substàncies que produiran una resposta de dolor i un augment de la temperatura de l'organisme. A més a més, les prostaglandines PGI₂augmenten la sensibilitat de les terminacions nociceptives, les fan més sensibles al dolor.<ref name=":0">{{Ref-publicació|cognom = Ricciotti|nom = Emanuela|article = Prostaglandins and Inflammation|publicació = Arterioscler Thromb Vasc Biol|url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3081099/?report=classic|data = 1 maig 2012|pàgines = }}</ref>

Les '''PGE''' tenen altres vies per duua dur a terme la seva funció:

Les prostaglandines afavoreixen la maduració del coll uterí. S’administra prostaglandina per mitjà d’un gel que és introduït a la vagina (normalment, el fàrmac ''Cervidil'') o bé amb un comprimit per via oral. Si s’utilitza sola, la prostaglandina pot desencadenar el part, però també es pot utilitzar abans d’administrar la l'hormona [[oxitocina]], que indueix les contraccions.<ref>{{Ref-web|url = http://kidshealth.org/parent/en_espanol/embarazo/inductions_esp.html#|títol = Kids Health: Inducción al parto|consulta = 24 octubre 2014|llengua = Castellà|editor = Larissa Hirsch|data = octubre 2013}}</ref>

* Per teràpia auto-administradaautoadministrada intrauretral, la qual consisteix en la utilització d’un aplicador que inserta un petit supositori d’Alprostadil, que és col·locat uns 5 centímetres en la uretra. El supositori és absorbit pel teixit erèctil, augmentant el flux sanguini, cosa que provoca l’erecció.

En el tractament del “Ductus” (o conducte) arteriós persistent, una anomalia congènita de l’arc aòrtic, també s’utilitza Alprostadil, és a dir, prostaglandina E, que manté obert el conducte arteriós alen relaxar els músculs llisos d’aquest. Aquest tractament sol administrar-se en forma d’injecció intravenosa als nounats fins que es practica la cirurgia, encara que només és efectiu abans que es tanqui per complet el conducte arteriós.

Les prostaglandines són àmpliament utilitzades com a tractament del fenomen de Raynaud, principalment en casos greus que no responen al tractament vasodilatador habitual, que sol ser algun antagonista del calci. Les prostaglandines són usades ja queperquè

Les prostaglandines són produïdes per la ciclooxigenasa a la mucosa gàstrica, a més d’altres moltes parts de l’organisme. La inhibició de la ciclooxigenasa per part de l’aspirina o altres AINE s’associa amb la lesió i úlcera gàstrica. El mecanisme fisiopatològic de la major formació més gran d’úlceres gàstriques és la disminució de la producció de ciclooxigenasa i de prostaglandines E₁ i E₂ a la mucosa gàstrica. Aquestes prostaglandines porten a terme diverses accions, com la inhibició de la secreció d’àcid, l’estimulació de la secreció de bicarbonat i de moc gàstric, i el manteniment del flux sanguini d’aquesta.<ref>{{Ref-llibre|cognom = Kelley|nom = William N.|títol = Medicina interna|url = http://books.google.es/books?id=ouIAE-zahQ4C&pg=PA498&lpg=PA498&dq=ulceras+pepticas+prostaglandinas&source=bl&ots=btXwHYSMvx&sig=9MW6DbAZFDPxb7KWEoGobm0DoqQ&hl=ca&sa=X&ei=63ZKVJq6Bo2raYXBggg&ved=0CEMQ6AEwAw#v=onepage&q&f=true|edició = Segona edició|llengua = Castellà|data = agost 1992|editorial = Editorial Médica Panamericana S.A.|lloc = Buenos Aires, Argentina|pàgines = 498|isbn = 84-7903-104-2|volum = Volum 1}}</ref>

Les ciclooxigenases (COX) són [[enzims]] que inicien la síntesissíntesi de PGE₂, entre altres productes. Aquesta prostaglandina s’ha associat amb diversos tipus de [[càncer]], incloentinclosos el càncer colorectal, de mama, pròstata, pulmó, estómac, i els càncers d'esòfag.

AlEl 2012, la Universitat de Pennsylvania (EEUUEUA) va portar a terme una investigació liderada per George Cotsarells, on van identificar el que podria ser la clau de l’alopècia androgènica, la forma més comú de calvície, que afecta alel 80% dels homes europeus abans dels 70 anys.

Un estudi posterior amb 17 voluntaris afectats per alopècia ha corroborarcorroborat que la calvície progressa a les zones del cuir cabellut amb un excés de PGD₂. A més, s’ha constatat que aplicant una crema rica en aquesta prostaglandina sobre la pell de ratolins, aquests presenten una pèrdua de pèl.

Els científics han demostrat també que la PGD₂ inhibeix el creixement del cabell perquè interactua amb un receptor anomenat GPR44. L’interès d’aquest receptor radica en el fet que ja existeixen una desena de fàrmacs experimentals, desenvolupats per diferents companyies farmacèutiques, capaços de bloquejar-lo.

Evidentment, la PGD₂ i el GPR44 no són les úniques molècules involucrades a la calvície, ja que estudis anteriors han demostrat que la testosterona és necessària per queperquè l’alopècia androgènica progressi.  Entre els efectes de la testosterona està el de potenciar la proteïna PGD₂, el que pot explicar la relació de la prostaglandina amb la calvície, i que la pèrdua de cabell sigui més comú entre homes que entre dones.<ref>{{Ref-publicació|cognom = Corbella|nom = Josep|article = Los científicos identifican la causa de la calvicie|publicació = La Vanguardia|url = http://www.lavanguardia.com/ciencia/20120321/54275863816/cientificos-identifican-causa-calvicie.html|data = 21 març 2012|pàgines = }}</ref>{{Autoritat}}