Després de les incursions mongoles dels segles XIII-XIV, Uplistsikhe va deixar de ser una ciutat i va perdre la seva importància. Els [[imperi mongol|mongols]] van destruir les fortificacions d'Uplistsikhe als afores del sud, i la ciutat mai més va reconstruir les seves [[muralla|muralles]]. Més de 5.000 monjos que eren residents d'Uplistsikhe van ser assassinats al segle XIII durant la campanya d'Hulagu[[Hülegü]], nét de [[Genghis Khan]].<ref name="Burford"/> A més a més, les invasions mongoles van canviar el paisatge de l'àrea circumdant: els boscos que envoltaven Uplistsikhe van ser cremats. Des del segle XIV es va utilitzar més aviat com un assentament temporal: en cas d'invasions, els residents locals dels lloga-rets circumdants es van refugiar a les seves coves dels perills. Al mateix temps, l'església Uplistsuli, encara que de manera intermitent, va continuar funcionant i continua fent-ho al nostre temps (segle XXI). Al segle XVIII, es va col·locar un nou [[campanar]], les parets van ser folrades amb una nova capa de maó. Les seves [[pintura mural|pintures de parets]] i murs originals van ser destruïdes al segle XIX,<ref name="Burford"/> ara les parets de l'església presenten inscripcions d'autògrafs dels soldats i oficials de les unitats de l'exèrcit russes estacionades les proximitats d'Uplistsikhe dels anys 1848-1849.
