Hormona antimülleriana
La hormona antimülleriana[1] (en anglès, AMH, segons les sigles de anti-Müllerian hormone) és una glicoproteïna dimerica que inhibeix el desenvolupament dels conductes de Müller en l'embrió masculí.
És una substància produïda per les cèl·lules de Sertoli immadures i per les cèl·lules de la granulosa postnatals, les quals, la seva estimació pot ser de gran utilitat per la detecció de teixit testicular i la seva avaluació funcional, i en la recerca de tumors en les cèl·lules de la granulosa en adults.
La AMH té funcions específiques com a regulador del creixement fol·licular (inhibint el seu reclutament) i en la selecció d'aquests per a ser ovulats (inhibint la FSH).
El seu descobriment va estar portat a terme per l'endocrinòleg Alfred Jost sota el nom inicial de inhibidor müllerià, fent referència al descobridor dels conductes paramesonèfrics] o conductes de Müller, Johannes Peter Müller. És comú trobar aquesta hormona citada com a factor inhibidor müllerià (FIM), hormona inhibidora mülleriana (HIM) o com a substància inhibidora mülleriana (SIM o MIS).
En els éssers humans, el gen per la FIM és el AMH, que es troba localitzat en el cromosoma 19p13.3, mentre el gen AMH-RII codifica per la seva recepció en el cromosoma 12.
Aquesta hormona és el marcador més utilitzat per avaluar la reserva ovàrica a causa de la seva estreta relació amb el nombre total de fol·licles disponibles. Aquesta relació en ser directament proporcional, permet estimar la durada del període fèrtil d'una dona.
Estructura
modificaL'AMH és una glicoproteïna dimèrica amb una massa molar de 140 kDa.
En el citoplasma cada monòmer és clivat generant un fragment de N-terminal: 110 KDa (regió pro) i un altre C-terminal: 25 KDa (regió madura o nadiu), units de forma no covalent per dos ponts disulfur.
El domini C-terminal és el bioactiu, unint-se al receptor, però necessitant el fragment N-terminal per a poder desencadenar una resposta biològica.
L’AMH és una hormona estructuralment relacionada amb la inhibina i l'activina, i és membre de la família del factor transformant de creixement (TGF-β). S'uneix al receptor de tipus 2 AMHR2, que fosforila un receptor de tipus I sota la via de senyalització de TGF-β.
Rellevància clínica
modificaEn la dona adulta, els nivells de l’AMH poden facilitar informació sobre l’estat de fertilitat. Això és degut al fet que en la dona adulta els nivells de AMH són elevats, al contrari que en el desenvolupament embrionari, gràcies a la secreció d’aquesta hormona per part dels ovaris. Dins dels ovaris s’emmagatzemen i maduren els òvuls al llarg de l’edat fèrtil de la dona. Per això, a major edat de la dona, menor número d'òvuls disponibles per donar lloc a un embaràs i per tant, menor reserva ovàrica. Amb la prova de l’AMH, es pot mesurar la quantitat d’òvuls disponibles, la mencionada abans reserva ovàrica. A major nivell d’AMH en sang, major nombre d’òvuls disponibles. D’aquesta forma, és possible trobar una sèrie de valors de referència ben establerts que permeten conèixer l’estat concret de la fertilitat femenina al realitzar anàlisis. Els paràmetres més utilitzats en els laboratoris queden recollits en la següent taula:
| VALOR QUALITATIU | VALOR QUANTITATIU | RESERVA OVÀRICA |
|---|---|---|
| AMH molt alta | 3-6 ng/ml | Bona reserva ovàrica. |
| AMH normal | 1-2,9 ng/ml | Bona reserva ovàrica. |
| AMH normal-baixa | 0,7-0,9 ng/ml | Reserva ovàrica dins la normalitat però que ha començat a disminuir. |
| AMH baixa | 0,3-0,6 ng/ml | Reserva ovàrica baixa. |
| AMH molt baixa | <0,3 ng/ml | Reserva ovàrica gairebé esgotada, dona propera a la menopausa. |
La importància de la detecció d’aquesta hormona pel control de la reserva ovàrica és que els nivells de la hormona antimülleriana no varien amb el cicle menstrual, el que permet poder realitzar el seu anàlisi en qualsevol etapa i dia del cicle. Tot i així, en la valoració de la reserva ovàrica també s’analitzen altres hormones, com la FSH i l’estradiol. Una altra avantatge de conèixer la reserva ovàrica és poder congelar òvuls per futurs embarassos si el nombre d’òvuls és baix, el que podria suposar un problema per la dona concebre un embrió en un futur de forma natural.
Funcions
modificaEmbriogènesi
modificaL'AMH és sintetitzada en els mamífers mitjançant les cèl·lules de Sertoli als testicles durant l'embriogènesi del fetus masculí, a més prevé el desenvolupament dels tubs müllerians a l'uter o altres estructures müllerianes. Aquest efecte és ipsilateral, la qual cosa significa que la supressió del desenvolupament müllerià es realitza a cada testicle al mateix costat. Si no es produeix cap hormona a partir de les gònades, els conductes de Müller es desenvolupen automàticament i els conductes de Wolffi, que són els responsables de les parts reproductives masculines, moren automàticament. Mentre que a l'embriogènesi femenina l'AMH és l'encarregada del desenvolupament de la vagina, l'úter, el cèrvix i els oviductes, l'AMH inhibeix la incorporació al “reclutament” dels fol·licles primordials, interfereix amb l'acció estimulatòria de FSH a l'expressió de l'aromatasa impedint la progressió del creixement dels fol·licles de la cohort, evitant l'ovulació múltiple. D'aquesta manera AMH en condicions fisiològiques normals, intervé en el procés de reclutament i en el de selecció, sent l'encarregada de preservar la reserva fol·licular i assegurar la monoovulació. En els humans aquesta activitat es duu a terme durant la 8ª setmana. L'AMH treballa interactuant amb receptors específics a la superfície de les cèl·lules blanc o diana. L'efecte més conegut i més específic, intervingut a través dels receptors tipus II de l'AMH, inclouen mort cel·lular programada (apoptosi) de la cèl·lula diana (els tubs müllerians fetals).
Ovàrica
modificaMentre l'AMH és mesurable en homes durant la infància i l'adultesa, no es pot detectar en les dones fins a la pubertat. L'AMH s'expressa per les cèl·lules de la granulosa de l'ovari durant els anys reproductius i limita la formació de fol·licles primaris inhibint el reclutament fol·licular excessiu per part de la FSH. L'expressió d'AMH és més gran en l'etapa de reclutament de la foliculogènesi, en els fol·licles preantrals i petits antrals. Aquesta expressió disminueix a mesura que els fol·licles es desenvolupen i entren en l'etapa de selecció, en la qual augmenta l'expressió de FSH. Això significa que l'AMH exerceix un paper important tant en la regulació del nombre de fol·licles en creixement (inhibint el reclutament), com en la seva selecció per ser ovulats (inhibint la FSH). Algunes autoritats suggereixen que és una mesura per a certs aspectes de la funció ovàrica, útil per avaluar condicions com la síndrome d'ovari poliquístic i la insuficiència ovàrica prematura.
Altres funcions
modificaLa producció d'AMH per les cèl·lules de Sertoli als testicles es manté en nivells alts al llarg del període de la infància, però es redueix a nivells baixos durant la pubertat i l'adultesa. En els darrers anys les mesures de l'AMH s'han tornat àmpliament usades per a l'avaluació de la presència i la funció testicular en nens amb determinades anomalies de la diferenciació sexual.
Usos clínics
modificaL’AMH resulta ser el marcador bioquímic més sensible de reserva ovàrica i de resposta als tractaments de reproducció assistida.
Considerant que la concentració d'AMH plasmàtica correlaciona amb el nombre de fol·licles en creixement, i que aquest està augmentat en pacients amb PCO, la seva valoració en sèrum en qualsevol día del cicle, ajudaria a la caracterització de pacients amb poliquistosi ovàrica (PCO).
La determinació d'AMH permet l'avaluació de la reserva ovàrica de:
a) Pacients joves tractades per càncer a la infància i altres neoplàsies tractades.
b) Pacients amb falla ovàrica prematura o amb anticossos anti ovàrics.
c) Pacients normals o PCO en tractament amb anticonceptius.
Permet la detecció i el seguiment de les pacients amb tumors de les cèl·lules de la granulosa. La reserva ovàrica no només es pot veure afectada per l'edat, sinó també per altres trastorns de la fertilitat com l'endometriosi, per la qual cosa és convenient fer aquesta prova abans de sotmetre's a tractaments de reproducció assistida.
La prova d'AMH també es pot utilitzar per a:
- Predir l'inici de la menopausia, el moment en què una dona deixarà de tenir períodes menstruals i en el que no podrà quedar embarassada. Generalment comença al voltant dels 50 anys.
- Descobrir la raó d'una menopausia temprana.
- Descobrir la causa d'una amenorrea o falta de menstruació. S'acostuma a diagnosticar a les nenes que no han començat a menstruar un cop compleixen la quinzena d'edat i a les dones que no han tingut diversos períodes.
- Ajudar a diagnosticar la síndrome de l'ovari poliquístic, un problema hormonal que és una causa comuna d'infertilitat femenina, la incapacitat d'una dona de quedar embarassada.
- Revisar als nadons amb genitals que no estan clarament identificats com masculins ni femenins.
- Monitoritzar a les dones que tenen certs tipus de càncer d'ovari.
Futur ús potencial
modificaS'ha sintetitzat AMH. La seva capacitat per inhibir el creixement del teixit derivat dels conductes de Müller ha despertat esperances d'utilitat en el tractament d'una varietat de condicions mèdiques com l'endometriosi, l'adenomiosi i el càncer uterí. La investigació està en curs en diversos laboratoris. Si hi hagués assajos d'AMH més estandarditzats, es podria utilitzar com a biomarcador de la síndrome de l'ovari poliquístic.
En ratolins, s'ha demostrat que un augment de l'AMH redueix el nombre de fol·licles en creixement i, per tant, la mida global dels ovaris. Aquest augment de la producció d'AMH redueix els fol·licles primaris, secundaris i antrals sense reduir el nombre de fol·licles primordials, cosa que suggereix un bloqueig de l'activació del fol·licle primordial. Això pot proporcionar un mètode anticonceptiu viable que protegeixi la reserva ovàrica dels oòcits durant la quimioteràpia sense extreure'ls del cos, permetent el potencial de reproducció natural més endavant en la vida.
Patologies
modificaLes patologies relacionades amb l'AMH es deuen a una mutació al gen que codifica per la proteïna o per al seu receptor. Aquesta mutació només serà perjudicial si afecta algun aminoàcid dels dominis que contenen el senyal del reconeixement per al receptor, també si la mutació afecta el plegament de la protenïa com les cisteïnes que formen enllaços disulfur. Una mutació que afecti el receptor d'AMH també serà causa de patologia, ja que l'AMH no podrà unir-se a aquest.
L'AMH realitza funcions de diferenciació sexual durant l'etapa embrionària, un problema amb l'AMH genera patologies diferents segons el sexe:
En homes, una inadequada activitat de l'AMH o el seu receptor causa que durant l'etapa embrionària provoca que no es produeixi l'apoptosi de les cèl·lules que formen el teixit dels conductes de Müller, això provoca la Síndrome de persistència dels conductes de Müller (PMDS), és un tipus de pseudohermafroditisme masculí definit per la presència de genitals interns femenins poc desenvolupats i no funcionals, i genitals interns i externs masculins en molts casos amb criptorquidisme.
En dones, un estudi publicat a Nature Medicine va trobar un vincle entre el desequilibri hormonal a l'úter i la síndrome d'ovari poliquístic (PCOS), específicament exposició prenatal a hormona antimülleriana (AMH). Per a l'estudi, els investigadors van injectar ratolins embarassades amb AMH perquè tinguessin una concentració de l'hormona superior a la normal, que posteriorment van donar a llum filles que més tard van desenvolupar tendències similars a la síndrome d'ovari poliquístic. Aquests inclouen problemes amb la fertilitat, la pubertat retardada i l'ovulació erràtica. Per revertir-ho, els investigadors van dosificar les ratolines poliquístiques amb cetrorelix, cosa que va fer que els símptomes desapareguessin. Aquests experiments s'han de realitzar en humans pero ajuden a comrendre la relació entre l'ovari poliquístic i l'hormona antimülleriana.
Investigació
modificaLa FIM ha estat sintetitzada. La seva habilitat per inhibir el creixement del teixit derivat dels tubs müllerians ha augmentat les esperances per al tractament de diverses varietats de malalties com l'endometriosi, l'adenomiosi i el càncer uterí.
És una glucoproteïna dimèrica que inhibeix el desenvolupament dels tubs de Müller a l'embrió masculí. El seu nom prové del seu descobridor Johannes Peter Müller. També ha estat anomenada factor inhibidor müllerià (FIM), hormona inhibidora mülleriana (HIM) o substància inhibidora mülleriana (SIM).
Substància produïda per les cèl·lules de Sertoli immadures i cèl·lules de la granulosa postnatals, l'estimació de les quals pot ser útil per a la detecció de teixit testicular i la seva avaluació funcional prepuberal i en la recerca de tumors de cèl·lules de la granulosa en adults.
Referències
modifica- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000991202200145X?via%3Dihub Consultat el 9 d'octubre de 2022.
- http://www.saegre.org.ar/revista/numeros/2008/n1/2_hormona.pdf Consultat l'11 d'octubre de 2022.
- https://www.elsevier.es/es-revista-revista-argentina-endocrinologia-metabolismo-185-articulo-la-hormona-antimulleriana-como-marcador-S0326461016300377 Consultat el 15 d'octubre de 2022.
- https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/persistent-mullerian-duct-syndrome Consultat el 16 d'octubre 2022
- https://www-nature-com.sire.ub.edu/articles/s41591-018-0035-5 Consultat el 16 d'octubre de 2022
- https://academic.oup.com/humupd/article/20/3/334/730849?login=false Consultat el 28 d'octubre de 2022.
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5338508/ Consultat el 28 d'octubre de 2022
- https://medlineplus.gov/spanish/pruebas-de-laboratorio/prueba-de-la-hormona-antimulleriana/#:~:text=Ayudar%20a%20diagnosticar%20el%20s%C3%ADndrome,una%20mujer%20de%20quedar%20embarazada Consultat el 29 d'octubre de 2022
- ↑ «Malalties que s'associen genèticament amb AMH, vegeu/editeu les referències a wikidata».
- ↑ 2,0 2,1 2,2 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000104899 - Ensembl, May 2017
- ↑ 3,0 3,1 3,2 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000035262 – Ensembl, May 2017
- ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.