BQUB15-Nvargas

Actividad enzimática anti-ribosomal

La riproximina, como el conjunto de las RIP, constituye una familia de toxinas catalíticas, inhibidoras de ribosomas, y también, de forma irreversible, de la síntesis de proteínas por traducción, provocando la muerte de células o apoptosis en los mamíferos.

La interrupción del proceso de traducción es debida a la separación, por la ruptura de un enlace N-glucosídico, de subunidades ribosomales 60S. Esto se obtiene por la actividad de una enzima, la N-glucosidasa, situada en el ARN de estas RIP, y da lugar al desapego de una base específica de adenina, encontrada en el bucle Sarcina/Ricina del ARNr 28S de los ribosomas, y que permite la síntesis de proteínas en los organismos eucariotas. La liberación de esta base da lugar a la desactivación del ARNr, y en consecuencia, a la muerte celular. La riproximina constituye de este modo un potencial de tratamiento contra el cáncer o algunas infecciones, garantizando una actividad antiproliferativa con estructuras que limitan la multiplicación celular de un 50%. Se ha detectado una consistente actividad antineoplástica en modelos metastásicos de hepatocitos cancerosos. 

La acción de la riproximina, como de todas las RIPs de tipo II, involucra dos pasos clave representados por las cadenas A y B de la proteína. En primer lugar, la cadena B de esta última (con propiedades de lectina, responsable de la unión de la riproximina a moléculas de la pared extracelular), se asocia a dos tipos de glucanos de la pared celular, lo cual da lugar a la penetración de la cadena A de la proteína al espacio intracelular por endocitosis, mediante una vesícula de transporte. Ahí es donde esta cadena A (la ARNr N-glucosidasa) inicia la depurinación del ARNr 28S, lo cual pone un freno a las acciones características de este último (como el proceso de transcripción genética). La RIP permanece dentro de la vesícula, que pasa del estado de endosoma temprano al tardío. La desactivación ribosomal se realiza por la división del enlace A4324 N-glucosídico y de ahí, el bloqueo de síntesis de proteínas mencionado. Por otro lado, se demostró recientemente que el mecanismo de acción también implica la inducción de la Respuesta a proteínas desplegadas (o Unfolded Protein Response, UPR).

Tras su actividad, la riproximina como el resto de las RIPs son recicladas, o degradadas en el retículo endoplasmático.