Proteïna Tam Horsfall (THP) modifica

La TPH o uromodulina és la proteïna més abundant en l'orina normal, una glicoproteïna que en l'ésser humà està codificada pel gen UMODE. [1] [2] La seva excreció en l'orina depèn del trencament (proteòlisi) dels ectodominis de l'ancoratge glicosil-fosfatidil-inositol, que es troba a la superfície luminal de les cèl•lules de l'nansa de Henle i al túbul C distal. La uromodulina pot actuar com a inhibidor de la cristal•lització constitutiva del calci en els líquids renals. La uromodulina a l'excreció de l'orina pot proporcionar una defensa contra les infeccions del tracte urinari causades per bacteris patògens.


Uromodulin (uromucoid, Tamm-glicoproteïna Horsfall) Identificadors Símbols UMODE; FJHN; ADMCKD2; HNFJ; MCKD2; THGP Externs ID OMIM 191.845 MGI: 102.674 HomoloGene: 2522 [mostra] ontologia del gen • la funció molecular d'ions de calci vinculant • GPI d'ancoratge d'unió • component cel lular espai extracel.lular Membrana • • extrínsecs a la membrana • Biològica procés cel lular de defensa de resposta • regulació negativa de la proliferació cel lular Patró d'expressió d'ARN PBB GE UMODE 206.716 a tn.png Més dades de referència d'expressió Ortòlegs Espècie humana Mouse Entrez 7369 22242 Ensembl ENSG00000169344 ENSMUSG00000030963 UniProt P07911 Q8CJA0 RefSeq NM_001008389 (ARNm) NM_009470 (ARNm) NP_001008390 (proteïna) NP_033496 (proteïna) Ubicació Chr 16: 20,25-20,27 Mb Cr 7: 119,25-119,27 Mb Recerca PubMed [1] [2]

Genòmica modifica

Els defectes en aquest gen estan associats a trastorns autosòmics dominants a nivell renal, com ara la malaltia renal quística medul•lar-2 (MCKD2) i la nefropatía hiperuricèmica juvenil familiar (FJHN). Aquests trastorns es caracteritzen per l'aparició de hiperuricèmia, gota i insuficiència renal progressiva.

La mutació en el gen UMODE determina l'acumulació de la uromodulina mutada formant masses globulars dins del citoplasma de les cèl•lules epitelials de la branca gruixuda ascendent de l'nansa de Henle i del túbul C distal.

Aquests dipòsits d'uromodulina expliquen que l'excreció urinària de la proteïna mutada s'hagi trobat disminuïda en els pacients amb nefropatia familiar associada a una mutació en el gen UMODE. Aquesta mutació al no ocasiona una disminució en la síntesi de la proteïna sinó que afecta al transport intracel•lular de la mateixa fins a la membrana plasmàtica. La troballa de dipòsits de la proteïna mutada en el reticle endoplasmàtic recolza aquesta hipòtesi. Els cúmuls intracitoplasmàtics de la proteïna, quan s'analitzen mitjançant microscòpia electrònica, apareixen com a material fibril•lar al reticle endoplasmàtic distribuït en zones poc extenses al voltant dels mitocondris. També s'han descrit dipòsits intersticials d'uromodulina. El dipòsit de la proteïna en les cèl•lules tubulars ocasiona la seva apoptosi i l'alliberació dels dipòsits d'uromodulina a l'interstici renal. La uromodulina pot tenir un potencial inflamatori i pot desencadenar una resposta inflamatòria i nefritis a nivell intersticial.

D'altra banda, s'ha hipotetitzat que la uromodulina podria ser responsable de la impermeabilitat l'aigua característica de la branca gruixuda ascendent de la nansa de Henle, per la seva capacitat de formar una estructura reversible de tipus gel. La uromodulina mutada no podria formar aquesta barrera perquè no arriba a la membrana plasmàtica, el que donaria lloc a una incapacitat per concentrar l'orina.

Tot i que poden existir diverses variants de transcripció d'aquest gen, només dues han estat descrites completament fins ara. Aquestes dues representen les principals variants d'aquest gen i codifiquen la mateixa isoforma [2].

Estructura modifica

La proteïna de Tamm-Horsfall és una glicoproteïna àcida ancorada al GPI. No deriva de plasma sanguini, però és produïda per la branca ascendent gruixuda de la nansa de Henle del ronyó dels mamífers. Presenta una subunitat monomèrica amb un pes molecular d'uns 68-78 kD, però tendeix a formar macroagregats de diversos milions de D (Grases, Costa-Bauzá, Llobera, 1995). Tot i que el seu monòmer té un pes molecular tant baix, és fisiològicament present a l'orina en estat molt agregat. Quan aquesta proteïna es concentra a pH baix, es forma un gel. La proteïna de Tamm-Horsfall és la proteïna més abundant en l'orina dels mamífers i constitueix la matriu de cilindres urinaris derivats de la secreció de les cèl•lules tubulars renals.

Història modifica

La glicoproteïna va ser purificada per Tamm i Horsfall a partir de l'orina d'individus sans (Tamms I & Horsfall FL, 1950). Més tard va ser detectada a l'orina de tots els mamífers estudiats.

Funció modifica

La uropontina, la nefrocalcina i la uromodulina són les 3 glicoproteïnes urinàries conegudes que intervenen en la formació les pedres del ronyó (càlculs) contenidors de calci.

La funció de THP encara no està ben entesa. Estudis realitzats en ratolins deficients en THP van revelar que la THP pot estar involucrada en la fisiologia reguladora, i de fet participa en la funció de transport. [3] Altres estudis suggereixen que la THP té un paper en la unió i la retenció de bacteris. Així hi ha estudis que demostren que l'E. coli que expressa pili MS (manosa-sensibles) o fímbries pot quedar atrapat per la proteïna de Tamm-Horsfall a través de les seves cadenes laterals amb manoses. La proteïna de Tamm-Horsfall forma part de la matriu en els càlculs renals, però el seu paper en la formació de càlculs renals continua en discussió i controvèrsia. Els anticossos contra la proteïna de Tamm-Horsfall s'han vist en diverses formes de nefritis (per exemple, a la nefropatia dels Balcans), però, no acaba de quedar clar si hi ha alguna importància fisiopatogènica en aquestes troballes.

Importància clínica de l'estudi de molècules anormals en orina modifica

En condicions normals, les proteïnes es troben a l'orina en quantitats molt petites, sempre en funció del volum eliminat. Les proteïnes que trobem a l'orina són bàsicament:

Albúmina modifica

Globulines modifica

• Proteïna de Tamm-Horsfall (proteïna viscosa que no es troba al plasma) modifica

• Altres proteïnes: Transferrina i Ig A, ambdues procedents de secrecions urinàries modifica

La detecció d'anticossos anti-THP, que presenta un bon nivell d'especificitat en pacients majors d'un any d'edat, és indicatiu d'infecció renal. Tot i així, la laboriositat i complexitat de la prova la fa molt poc accessible a la pràctica pediàtrica.

References 1. ^ Jeanpierre C, Whitmore SA, Austruy E, Cohen-Salmon M, Callen DF, Junien C (Mar 1993). "Chromosomal assignment of the uromodulin gene (UMOD) to 16p13.11". Cytogenet Cell Genet 62 (4): 185-7. PMID: 8382593. 2. ^ a b "Entrez Gene: UMOD uromodulin (uromucoid, Tamm-Horsfall glycoprotein)". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=7369. 3. ^ Bachmann S, Mutig K, Bates J, Welker P, Geist B, Gross V, Luft FC, Alenina N, Bader M, Thiele BJ, Prasadan K, Raffi HS, Kumar S (2005). "Renal effects of Tamm-Horsfall protein (uromodulin) deficiency in mice". Am. J. Physiol. Renal Physiol. 288 (3): F559–67. doi:10.1152/ajprenal.00143.2004. PMID: 15522986. • Scolari F, Viola BF, Ghiggeri GM, et al. (2003). "Towards the identification of (a) gene(s) for autosomal dominant medullary cystic kidney disease.". J. Nephrol. 16 (3): 321–8. PMID: 12832729. • Rindler MJ, Naik SS, Li N, et al. (1991). "Uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein/uromucoid) is a phosphatidylinositol-linked membrane protein.". J. Biol. Chem. 265 (34): 20784–9. PMID: 2249987. • Muchmore AV, Decker JM (1985). "Uromodulin: a unique 85-kilodalton immunosuppressive glycoprotein isolated from urine of pregnant women.". Science 229 (4712): 479–81. doi:10.1126/science.2409603. PMID: 2409603. • Pennica D, Kohr WJ, Kuang WJ, et al. (1987). "Identification of human uromodulin as the Tamm-Horsfall urinary glycoprotein.". Science 236 (4797): 83–8. doi:10.1126/science.3453112. PMID: 3453112. • Hession C, Decker JM, Sherblom AP, et al. (1987). "Uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein): a renal ligand for lymphokines.". Science 237 (4821): 1479–84. doi:10.1126/science.3498215. PMID: 3498215. • Prasadan K, Bates J, Badgett A, et al. (1995). "Nucleotide sequence and peptide motifs of mouse uromodulin (Tamm-Horsfall protein)--the most abundant protein in mammalian urine.". Biochim. Biophys. Acta 1260 (3): 328–32. PMID: 7873609. • Huang ZQ, Kirk KA, Connelly KG, Sanders PW (1994). "Bence Jones proteins bind to a common peptide segment of Tamm-Horsfall glycoprotein to promote heterotypic aggregation.". J. Clin. Invest. 92 (6): 2975–83. doi:10.1172/JCI116920. PMID: 8254051. • Rhodes DC, Hinsman EJ, Rhodes JA (1994). "Tamm-Horsfall glycoprotein binds IgG with high affinity.". Kidney Int. 44 (5): 1014–21. doi:10.1038/ki.1993.343. PMID: 8264130. • Fukushima K, Watanabe H, Takeo K, et al. (1993). "N-linked sugar chain structure of recombinant human lymphotoxin produced by CHO cells: the functional role of carbohydrate as to its lectin-like character and clearance velocity.". Arch. Biochem. Biophys. 304 (1): 144–53. doi:10.1006/abbi.1993.1332. PMID: 8323280. • Thomas DB, Davies M, Peters JR, Williams JD (1993). "Tamm Horsfall protein binds to a single class of carbohydrate specific receptors on human neutrophils.". Kidney Int. 44 (2): 423–9. doi:10.1038/ki.1993.260. PMID: 8397318. • Badgett A, Kumar S (1999). "Phylogeny of Tamm-Horsfall protein.". Urol. Int. 61 (2): 72–5. doi:10.1159/000030292. PMID: 9873244. • van Rooijen JJ, Voskamp AF, Kamerling JP, Vliegenthart JF (1999). "Glycosylation sites and site-specific glycosylation in human Tamm-Horsfall glycoprotein.". Glycobiology 9 (1): 21–30. doi:10.1093/glycob/9.1.21. PMID: 9884403. • Scolari F, Puzzer D, Amoroso A, et al. (1999). "Identification of a new locus for medullary cystic disease, on chromosome 16p12.". Am. J. Hum. Genet. 64 (6): 1655–60. doi:10.1086/302414. PMID: 10330352. • Kamatani N, Moritani M, Yamanaka H, et al. (2000). "Localization of a gene for familial juvenile hyperuricemic nephropathy causing underexcretion-type gout to 16p12 by genome-wide linkage analysis of a large family.". Arthritis Rheum. 43 (4): 925–9. doi:10.1002/1529-0131(200004)43:4<925::AID-ANR26>3.0.CO;2-B. PMID: 10765940. • Pirulli D, Puzzer D, De Fusco M, et al. (2002). "Molecular analysis of uromodulin and SAH genes, positional candidates for autosomal dominant medullary cystic kidney disease linked to 16p12.". J. Nephrol. 14 (5): 392–6. PMID: 11730273. • Menozzi FD, Debrie AS, Tissier JP, et al. (2002). "Interaction of human Tamm-Horsfall glycoprotein with Bordetella pertussis toxin.". Microbiology (Reading, Engl.) 148 (Pt 4): 1193–201. PMID: 11932463. • Zbikowska HM, Soukhareva N, Behnam R, et al. (2002). "Uromodulin promoter directs high-level expression of biologically active human alpha1-antitrypsin into mouse urine.". Biochem. J. 365 (Pt 1): 7–11. doi:10.1042/BJ20020643. PMID: 11982485. • Hart TC, Gorry MC, Hart PS, et al. (2003). "Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy.". J. Med. Genet. 39 (12): 882–92. doi:10.1136/jmg.39.12.882. PMID: 12471200. • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMID: 12477932. • - 4. Fundamentos y técnicas de análisis bioquimico. Ed: Paraninfo. Autores. Ocon Navaza, Garcia Saavedra,Vicente Garcia. - 5.http://www.revistanefrologia.com/mostrarfile.asp?ID=2990. - 6. 71http://www.tesisenxarxa.net/TESIS_UV/AVAILABLE/TDX-0624109-104729//arasa.pdf -


External links • Tamm-Horsfall protein deposition