Lorlatinib

Lorlatinib, venut amb la marca Lorbrena als Estats Units, Canadà i Japó, i Lorviqua a la Unió Europea, és un medicament contra el càncer desenvolupat per Pfizer. És un inhibidor d'ALK i ROS1 administrat per via oral, dos enzims que tenen un paper en el desenvolupament del càncer.

Lorlatinib

Dades clíniques
Noms comercials	Lorbrena, Lorviqua
AHFS/Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a619005
Dades de llicència	US Daily Med:enllaç
Risc per l'embaràs	AU: D
Via	By mouth
Grup farmacològic	compost químic
Codi ATC	L01ED05 L01XE44
Dades químiques i físiques
Fórmula	C21H19FN6O2
Massa molecular	406,42 g·mol−1
Model 3D (Jmol)	Imatge interactiva
SMILES C[C@H]1Oc2cc(cnc2N)c3c(CN(C)C(=O)c4ccc(F)cc14)nn(C)c3C#N
InChI InChI=1S/C21H19FN6O2/c1-11-15-7-13(22)4-5-14(15)21(29)27(2)10-16-19(17(8-23)28(3)26-16)12-6-18(30-11)20(24)25-9-12/h4-7,9,11H,10H2,1-3H3,(H2,24,25)/t11-/m1/s1 Key:IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N
Estat legal
R. dispensació	AU: Només amb recepta (S4) CA: Només amb recepta EUA: Només amb recepta UE: Rx-only ℞ (Prescription only)
Dades farmacocinètiques
Biodisponibilitat	81%
Unió proteica	66%
Metabolisme	Mainly CYP3A4 and UGT1A4
Vida mitjana	24 hrs (single dose)
Excreció	48% urine (<1% unchanged), 41% faeces (9% unchanged)
Identificadors
Nom IUPAC (10R)-7-Amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-4,8-methenopyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
Sinònims	PF-6463922
Número CAS	1454846-35-5
PubChem (CID)	71731823
IUPHAR/BPS	7476
DrugBank	DB12130
ChemSpider	32813339
UNII	OSP71S83EU
KEGG	D11012
ChEBI	CHEBI:143117
ChEMBL	CHEMBL3286830
PDB ligand ID	53P, 5P8 i QB4
AEPQ	100.245.079

Usos mèdics

Lorlatinib està aprovat als EUA i a Europa per al tractament de segona o tercera línia del càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) metastàtic ALK-positiu. És l'únic inhibidor d'ALK amb activitat significativa contra la mutació ALK G1202R en càncer de pulmó.

Contraindicacions

Lorlatinib no s'ha de combinar amb inductors forts (és a dir, activadors) dels enzims hepàtics CYP3A4 / 5 si es pot evitar, ja que s'han observat casos greus de toxicitat hepàtica en combinació amb l'inductor de CYP3A4/5 rifampicina.

Efectes secundaris

Els efectes secundaris més freqüents en els estudis van ser colesterol alt en sang (84% dels pacients), triglicèrids sanguinis alts (67%), edema (55%), neuropatia perifèrica (48%), efectes cognitius (29%), fatiga (28%), augment de pes (26%) i efectes sobre l'estat d'ànim (23%). Els efectes secundaris greus van provocar una reducció de la dosi en el 23% dels pacients i la finalització del tractament amb lorlatinib en el 3% dels pacients.

Interaccions

Lorlatinib és metabolitzat pels enzims CYP3A4/5. Per tant, els inductors de CYP3A4/5 com la rifampicina, la carbamazepina o l'herba de Sant Joan disminueixen les seves concentracions al plasma sanguini i poden reduir-ne l'eficàcia. A més, la combinació de lorlatinib amb rifampicina va mostrar toxicitat hepàtica en estudis. Els inhibidors d'aquests enzims com el ketoconazol o el suc d'aranja augmenten les concentracions plasmàtiques de lorlatinib, la qual cosa condueix a una major toxicitat. Lorlatinib també és un inductor (moderat) de CYP3A4/5, de manera que els fàrmacs que són metabolitzats per aquests enzims es descomponen més ràpidament quan es combinen amb lorlatinib. Alguns exemples inclouen el midazolam i la ciclosporina.

Les interaccions mitjançant altres enzims només s'han estudiat in vitro. Segons aquestes troballes, lorlatinib pot inhibir CYP2C9, UGT1A1 i diverses proteïnes de transport, induir CYP2B6 i probablement no té cap efecte rellevant sobre CYP1A2.

Farmacologia

Mecanisme d'acció

Lorlatinib es divideix en el metabòlit M8 (a dalt a l'esquerra), que representa el 21% de la substància circulant, i un metabòlit no detectat (entre parèntesis). Altres metabòlits de fase I es donen a la fila inferior. La majoria d'aquests metabòlits, així com la substància original, pateixen glucuronidació.

Lorlatinib és un inhibidor de la cinasa de molècula petita d'ALK i ROS1, així com d'altres quinases. És actiu in vitro contra moltes formes mutades d'ALK.

Farmacocinètica

El fàrmac s'empassa en forma de pastilles. Aconsegueix les concentracions més altes en plasma sanguini 1,2 hores després d'una sola dosi, o 2 hores després de la ingestió quan es pren regularment. La seva biodisponibilitat absoluta és del 80,8%. La ingesta d'aliments grassos augmenta la seva disponibilitat en un 5%, cosa que no es considera clínicament significativa. Quan es troba al torrent sanguini, el 66% de la substància s'uneix a les proteïnes plasmàtiques. Lorlatinib és capaç de creuar la barrera hematoencefàlica.

Lorlatinib s'inactiva per oxidació, principalment per CYP3A4, i per glucuronidació, principalment per UGT1A4. Altres CYP i UGT tenen un paper menor. Lorlatinib i els seus metabòlits s'excreten amb una semivida de 23,6 hores després d'una dosi única; 47,7% a l'orina (del qual menys de l'1% en forma inalterada) i 40,9% a les femtes (9,1% sense canvis).