Síndrome de Zellweger

La síndrome de Zellweger o síndrome cerebrohepatorenal és una malaltia metabòlica hereditària poc freqüent produïda per una deficiència en la biogènesi dels peroxisomes. Es caracteritza per un trastorn en el funcionament neurològic amb signes i símptomes tals com hipotonia profunda, convulsions neonatals, dificultat per alimentar-se, i retard en el desenvolupament psicomotor. Sol presentar-se amb malformacions en cara i crani, trastorns en el funcionament del fetge, amb hepatomegàlia i fibrosis hepàtica, quists en els ronyons, anormalitats en la substància blanca del cervell i conseqüències de l'alteració de la migració neuronal en els hemisferis cerebrals, en el cerebel i en el nucli olivar inferior.[1]

Plantilla:Infotaula malaltiaSíndrome de Zellweger
Tipustrastorn de l'espectre de Zellweger, malaltia degenerativa de l'ull i peroxisomal biogenesis disorder (en) Tradueix Modifica el valor a Wikidata
EpònimHans Zellweger Modifica el valor a Wikidata
Especialitatgenètica mèdica Modifica el valor a Wikidata
Patogènia
Associació genèticaPEX3 (en) Tradueix, PEX13 (en) Tradueix, PEX26 (en) Tradueix, PEX6 (en) Tradueix, PEX10 (en) Tradueix, PEX5 (en) Tradueix, PEX1 (en) Tradueix, PEX12 (en) Tradueix, PEX2 (en) Tradueix, PEX14 (en) Tradueix, PEX19 (en) Tradueix i PEX16 (en) Tradueix Modifica el valor a Wikidata
Classificació
CIM-10E71.510 i Q87.8 Modifica el valor a Wikidata
CIM-9277.86 i 759.8 Modifica el valor a Wikidata
CIAPA90 Modifica el valor a Wikidata
Recursos externs
OMIM614859, 214110, 614883, 614882, 614862, 614872, 614887, 614866, 614886, 614876, 614870 i 617370 Modifica el valor a Wikidata
DiseasesDB14248 Modifica el valor a Wikidata
MeSHD015211 Modifica el valor a Wikidata
Orphanet912 Modifica el valor a Wikidata
UMLS CUIC0043459 Modifica el valor a Wikidata
DOIDDOID:905 Modifica el valor a Wikidata

La síndrome és conseqüència de diverses mutacions en qualsevol de prop d'una dotzena de gens que codifiquen la maquinària d'assemblatge dels peroxisomas. Des del punt de vista bioquímic, els pacients manquen de peroxisomas funcionals el que ocasiona un dèficit gairebé total de la beta-oxidació, acumulant-se àcids grassos ramificats i de cadena llarga, àcids biliars anormals i leucotriens. A més no funciona correctament la síntesi de l'àcid docosahexaenoic i dels plasmalògens. També es veu afectada la síntesi d'àcid pipecòlic i les etapes peroxisomales de la síntesi de isoprenoide.

HistòriaModifica

Es tracta d'un trastorn congènit anomenat així per Hans Zellweger, un antic professor de pediatria i genètica a la Universitat de Iowa que va investigar la malaltia.

EpidemiologiaModifica

S'estima una freqüència entre 1/25.000 i 1/100.000 nascuts vius, amb una mortalitat del 70% dels pacients en els tres primers mesos de vida i gairebé la totalitat abans de l'any, encara que s'han descrit variants més lleus amb una supervivència major, fins i tot fins a la segona dècada de la vida.

La mort ocorre habitualment en els 6 mesos després del principi de la malaltia i pot ser causada per una crisi respiratòria, una hemorràgia gastrointestinal o una insuficiència hepàtica.

EtiologiaModifica

El peroxisoma és un orgànul comú a les cèl·lules nucleadas de l'organisme, particularment en les de fetge i ronyó. Es relaciona amb diverses funcions enzimàtiques, incloent reaccions d'oxido-reducció (d'aminoàcids, l-alfa-hidroxiácidos, poliaminas, oxalat, etc.).

En ells es troben diversos enzims, com la ATPasa transportadora de l'àcid gras-CoA, la deficiència del qual és la responsable de la síndrome de Zellweger per acumulació d'àcid fitànic. A més, en els peroxisomas ocorren la biosíntesis dels plasmalógenos, àcids biliars, peròxid d'hidrogen i colesterol, i igualment gluconeogènesi i transaminació de glioxalat. Donada la multiplicitat de funcions que se li adjudica, no és sorprenent que la disfunció relacionada amb el peroxisoma sigui també múltiple en les seves manifestacions, les quals es coneixen, de manera general, com a Trastorns Peroxisomals.

La síndrome es desenvolupa quan l'individu, per un descontrol genètic, és incapaç d'oxidar els àcids grassos de cadenes llargues ( més de 22 àtoms de carboni). Dites àcides grasses són fonamentals en les funcions dels peroxisomas. A causa que els àcids grassos de cadenes llargues es troben localitzats en general en les cèl·lules del sistema nerviós central, aquest trastorn afecta el desenvolupament del cervell i provoca la destrucció de mielina en les beines nervioses del cervell.

Gens implicatsModifica

Els gens implicats en la malaltia són:

PatogèniaModifica

Les alteracions del peroxisoma, condicionades genèticament, impliquen pertorbacions importants de les seves vies metabòliques. Això es relaciona fonamentalment amb l'absència de proteïnes funcionals d'aquest orgànul, les quals són sintetitzades citoplasmáticamente, a través de la mediació de gens nuclears. Aquestes proteïnes han de després ser importades, a través d'un mecanisme intervingut per seqüències polipeptídiques de reconeixement peroxisomal. Quan aquest procés d'importació ocorre de manera anòmala, es produeixen canvis dràstics en la funció del peroxisoma.

La caracterització original de la síndrome de Zellweger va incloure la descripció de profundes alteracions morfològiques i funcionals dels peroxisomas i dels mitocondris. Considerant l'anterior i la comprovada síntesi mitocondrial de 20:4n-6 i 22:6n-3 des d'acetat marcat, pot suposar-se que la disfunció mitocondrial es relaciona amb alteracions dels nivells d'àcids grassos.

Això explicaria l'aparent contradicció entre l'augment (o normalitat) de nivells d'alguns àcids grassos i la disminució d'uns altres, sempre que es consideri que la síntesi mitocondrial normal implica la participació de reaccions enzimàtiques n-3 i n-6 específiques. Existeixen proves addicionals d'una via com la plantejada derivada de l'estudi de la síntesi retinal de fosfolípids. D'altra banda, aquesta hipotètica via permetria l'explicació de la reducció dels nivells d'àcid araquidònic, la qual, si bé no ocorre sempre ni necessàriament en tots els teixits, no pot de cap manera ser explicada a través de defectes en la - oxidació. A més, s'ha provat que l'acetat generat intramitocondrialment (a partir de lactat) pot augmentar notablement la síntesi de 20:4n-6 i 20:5n-3, la qual cosa indica la presència intramitocondrial de la maquinària enzimàtica necessària per a l'elongació.

És de destacar que, ja que el transport d'àcids grassos cap al mitocondri és depenent de carnitina, poden esperar-se alteracions “Zellweger-similars” derivades del dèficit d'aquest compost, aspecte que, de fet, ha estat ja reportat. Per exemple, l'administració de diversos fibrats (excretables com a èsters de carnitina) fa proliferar als peroxisomas, però redueix els nivells de carnitina, generant aquest patró “Zellweger-similar”. Infant i Huszagh han reportat recentment la coincidència de dèficit de carnitina i disminució d'àcid docosahexaenoico en trastorns lligats a l'oxidació i a la fosforilació oxidativa, la qual cosa representa una evidència indirecta addicional al model proposat.

L'efecte reportat pels neurolèptics, capaços de disminuir els nivells de 22:6n-3, donen suport a la participació de l'oxidació peroxisomal, però també a la participació mitocondrial, ja que es reporta inhibició de la carnitina octanoiltransferasa i de la carnitina palmitoiltransferasa. Els avantatges de la participació mitocondrial normal en aquesta via són les següents:

  • Accés ràpid al suplement citosólico de substrats i cofactors
  • Competició minimitzada per acil-substrats per la maquinària - oxidativa de la membrana interna.
  • Facilitat d'exportació de productes per a altres orgànuls i/o productes de secreció

El camp d'estudi dels dèficits de 22:6n-3 és molt ampli, atès que s'han atribuït múltiples funcions als fosfolípids que els contenen. Entre unes altres, es troben la participació en múltiples sistemes de membrana relacionats amb activitat enzimàtica, de transport o senyalització. D'altra banda, els àcids grassos deficitaris en la Síndrome de Zellweger semblen estar implicats en moltes altres funcions importants, incloent la mielinización, la migració neuronal, i el desenvolupament morfològic. D'allí que el tractament dels trastorns peroxisomales amb derivats de l'àcid docosahexaenoïc s'ha constituït en una alternativa terapèutica rellevant, l'eficàcia clínica de la qual ja ha estat comprovada.

Quadre clínicModifica

Els afectats per la síndrome de Zellweger presenten els següents signes i símptomes:

  • Hepatomegàlia, és una augment sever del fetge, la qual cosa comporta que pateixi de fetge palpable.
  • Hipotonia, flacidez muscular.
  • Fontanela anterior gran i sutures cranials molt obertes, la qual cosa implica una cara rodona i orelles diplasicas d'implantació baixes.
  • Hipertelorisme, augment de la separació dels ulls.
  • Parpelles edematosos, parpelles inflades a causa de la falta de drenatge limfàtic.
  • Hipoplàsia i displàsia, desenvolupament anormal o incomplet d'alguns òrgans i teixits.
  • Taques de Brushfield, taques blanques o groguenques al voltant de l'iris.
  • Nistagmes.
  • Heterotropia, desplaçament congènit d'un òrgan.
  • Retard mental.
  • Orificis del nas antevertidas.
  • Paladar ogival, paladar en forma de volta.
  • Micrognatia, mandíbula anormalment petita.
  • Icterícia, coloració groguenca de la pell.
  • Quists renals, macroscòpics a nivell cortical i microscòpics a nivell tubular i glomerular.
  • Retard de creixement punt intrauterino com postnatal.

ClassificacióModifica

Depenent del grau d'afectació funcional, es reconeixen dos grans grups de trastorns peroxisomales:

  • Grup I: En el qual la biogénesis normal del peroxisomas està alterada amb alteracions funcionals múltiples. Impliquen absència o disminució important del nombre de peroxisomas, amb possibles alteracions microscòpiques visibles (“fantasmes” de peroxisomas). La síndrome de Zellweger (malaltia autosómica recessiva) és la forma més representativa, de vegades coneguda com a síndrome cervell-hepato-renal
  • Grup II: En el qual es presenten deficiències aïllades d'una proteïna, amb alteracions puntuals. La adrenoleucodistrofia lligada al cromosoma X és una forma d'aquest grup.

Malgrat aquesta classificació, actualment es tendeix a reconèixer que els trastorns peroxisomales constitueixen només una entitat clínica, amb graus variables de presentació. En efecte, es presenta un continu clínic, amb manifestacions com dismorfias, trastorns oculars, retard psicomotor, hepato i nefropatías i trastorns importants del sistema nerviós central, incloent desmielinización important.

DiagnòsticModifica

El quadre clínic característic de la síndrome de Zellweger inclou hepatomegàlia, elevats nivells sanguinis de minerals com el ferro i l'alumini, polimicrogiria (desorganització neuronal), retard mental, pèrdua auditiva, i defectes en la retina. La síndrome de Zellweger deu sospitar-se en tot nen amb problemes craneofaciales, associades a l'hepatomegàlia.

Els símptomes no sempre són tan obvis com per dirigir a un ràpid diagnòstic en el nounat. Els símptomes més comuns són aparents en els trets facials dels nounats, semblant-se a la dismórfia craneofacial de la síndrome de Down. És comú veure atacs epilèptics, fontanelas anormalment grans, i notable hipotonia muscular.

Altres malalties, com la de Refsum infantil (IRD), adrenoleucodistrofia neonatal (NALD), són generalitzades com a síndrome similar a Zellweger a causa que és difícil distingir un quadre clínic de l'altre.

TractamentModifica

No hi ha un remei curatiu per a la malaltia de Zellweger, només un tractament pal·liatiu que consisteix en un subministrament d'àcids grassos omega 3, que millora les alteracions neurològiques, frenant el retard psicomotor i la deterioració visual i auditiu.

Però és de major importància prevenir les infeccions per evitar complicacions com la pulmonía i la dificultat respiratòria.

ProfilaxiModifica

Segons alguns estudis, s'ha relacionat als àcids grassos de cadena molt llarga (AGCML) amb la síndrome de Zellweger, el qual és resultat d'un defecte de la beta-oxidació peroxisomal sense tipificar.

La ressonància cerebral i, en algunes ocasions, la tomografia axial computarizada, permeten establir un diagnòstic presuntivo de AGCML. El diagnòstic bioquímic o molecular permet localitzar portadors o casos prenatals, a més de la identificació de familiars asintomáticos.

El diagnòstic prenatal pot realitzar-se mitjançant el cultiu de ammniòcits, en el qual es detecten acumulació de AGCML i dèficit de acetil-CoA-dihidroxi-acetona-fosfato-acetiltransferasa. Al centrifugar aquests amniocitos s'observa el sobrenedant de l'enzim catalasa, el qual precipita en els individus normals.

ReferènciesModifica

  1. Falta indicar la publicació . DOI: 10.1186/1471-2431-4-5. PMID: 15102341.
  • Cáceres-Marzal C, Vaquerizo-Madrid J, Giros M, Ruiz F, Roels F. Falta indicar la publicació .
  • Martínez M, Vázquez E, García-Silva MT, Beltran JM, Castello F, Pineda M, Mougan I. Falta indicar la publicació .
  • Martínez M. Falta indicar la publicació .
  • Martínez Regúlez, Manuela Falta indicar la publicació .
  • Girós M y col. Falta indicar la publicació .
  • Infante JP, Huszagh VA. Falta indicar la publicació . PMID: 9062899.
  • Infante JP, Huszagh VA. Falta indicar la publicació .
  • López-Terradas JM. Falta indicar la publicació .
  • Moser HW. Falta indicar la publicació .
  • Subramani S. Falta indicar la publicació .

Enllaços externsModifica