Viquipèdia

Citocrom p450

(S'ha redirigit des de: P450)

La súper família dels citocroms p450 (abreviat sovint com CYP) forma part d'un gran i divers grup d'enzims. La funció de la majoria dels enzims CYP consisteix a catalitzar les reaccions d'oxidació de les substàncies orgàniques. Els substrats que s'uneixen als enzims CYP inclou intermediaris metabòlics com per exemple els lípids i les hormones esteroides, i també xenobiòtics, tal com alguns fàrmacs s o altres substàncies químiques tòxiques com l'etanol. Les CYP són el grup més gran d'enzims que intervenen en el metabolisme dels fàrmacs i en la bioactivació, ja que representen aproximadament el 75% del total de les diferents reaccions metabòliques.[1] (En aquest context, metabolisme és la modificació química o degradació dels fàrmacs) La reacció més comuna catalitzada pel citocrom p450 correspon a les reaccions de monooxigenasa. Com per exemple, la inserció d'un àtom d'oxigen dins d'un substrat orgànic (RH) a la vegada que un altre àtom d'oxigen és reduït a aigua:

Infotaula d'enzimCitocrom p450
Identificadors
Número CAS9035-51-2 Modifica el valor a Wikidata

Citocrom P450 Oxidasa (CYP2C9)
IDENTIFICADORS
Símbol p450
Pfram PF001128
InterPro IPR001128
PROSITE PDOC00081
SCOP 2cpp
Familia TOPM 41
Proteïna OPM 1w0f
RH + O2 + 2H+ + 2e- → ROH + H2O

Els citocroms P450 forma part de la súper família de les proteïnes que contenen un cofactor del grup Hemo, per la qual cosa es considera que són Hemoproteïnes. CYPs utilitzen una ampla varietat de molècules, tant grans com petites, com a substrat en les reaccions enzimàtiques. Normalment, formen part de multi-components de la cadena de transferència d'electrons, és a dir, de la cadena respiratòria, anomenats P450-containing systems. Els citocroms P450 han estat anomenats partint de la seva base cel·lular (cito), la seva localització i les seves característiques espectrofotomètriques (cromo): quan la forma reduïda del grup hemo del ferro forma un adduct amb el CO, el citocrom P450 absorbeix una llum amb una longitud d'ona que s'aproxima als 450 nm, fent que es pugui obtenir un pic d'absorció característic. Els enzims CYP s'han identificat en tots els dominis taxonòmics de vida, ja sigui en els animals, les plantes, els protistes, els fongs, els bacteris, en el domini archaea i fins i tot en els virus.[2] [3] Actualment es coneixen més d'11.500 proteïnes CYP diferents.[4]

Nomenclatura modifica

Els gens que estan relacionats amb els enzims CYP, i també els mateixos enzims, es designen amb l'abreviació CYP, seguit d'un nombre aràbic que identifica la família gènica, una lletra majúscula indicant la subfamília, i un altre nombre que indica el gen individual. Per conveni el nom s'escriu en cursiva quan es refereix al gen. Per exemple, CYP2E1 és el gen que codifica l'enzim CYP2E1 – un dels enzims que intervé en el metabolisme del paracetamol (acetaminofèn). La Nomenclatura del CYP és el nom oficial que se li dona per conveni, encara que ocasionalment (i de manera errònia) s'utilitza CYP450 o CYP450. Tot i així, alguns gens o enzims de CYP's difereixen d'aquesta nomenclatura, indicant l'activitat catalítica i el nom del component que utilitza com a substrat. Alguns exemples inclouen CYP5A1, la sintetasa A2 del tromboxà, abreviat TBXAS1 (de les sigles del nom en anglès ThromBoXane A2 Synthase 1) i CYP51A1, lanoesterol 14-α-dimetilasa, el qual de vegades s'anomena de manera extraoficial a partir de la seva abreviatura, LDM d'acord amb el seu substrat (Lanosterol) i la seva activitat, la Desmetilació. [5]

Les directrius actuals de la nomenclatura suggereixen que els membres d'una nova família de CYP comparteixen >40% dels aminoàcids, mentre que les subfamílies només haurien de compartir >55% dels aminoàcids. Els comitès que s'encarreguen de la nomenclatura que s'atribueix i que segueix tant el nom gènic base (CYtochome P450 Homepage) com el nom dels al·lels (Comitè de nomenclatura al·lèlica del CYP).

Mecanisme modifica

 
Cicle catalític del citocrom P450

El centre actiu del citocrom P450 conté un àtom de ferro unit a un grup hemo. El ferro està lligat a la proteïna P450 per mitjà d'un lligand de tiol derivat del residu de la cisteïna. Aquesta cisteïna i altres residus d'acompanyament són altament conservats en CYPs coneguts i tenen un patró formal que consta en la base de dades PROSITE. Aquest patró és: [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD].[6] Degut a la gran varietat de reaccions que estan catalitzades pels CYP, les activitats i les propietats de molts del CYPs difereixen en molts aspectes. En general, el cicle catalític del citocrom P450 es desenvolupa de la següent manera:

  1. El substrat en qüestió s'uneix al centre actiu de l'enzim, molt pròxim al grup hemo, que es troba a la banda oposada de la cadena peptídica. Aleshores, el substrat indueixun canvien la conformació del centre actiu, sovint provocant el desplaçament d'una molècula d'aigua des de la posició de coordinació distal axial de l'àtom de ferro del grup hemo[7] canviant de vegades l'estat de l'àtom de baix spin a alt spin.[8] Això dona lloc a un canvi en les propietats espectrals de l'enzim, amb un increment en l'absorbància a 390 nm i una disminució a 420 nm. Aquest fenomen se'l coneix com a fenomen de "Tipus I" de l'espectre diferencial, i es pot mesurar a través de l'espectrometria de diferència (vegeu el gràfic inserit en la figura). No obstant, cal dir que alguns substrats causen un canvi oposat en les propietats espectrals quan s'uneixen al centre actiu de l'enzim. A aquest fenomen se'l coneix com a "Tipus I invers" de l'espectre, i els processos que el desenvolupen encara no són gaire clars. Alguns inhibidors i determinats substrats que s'uneixen directament a l'àtom de ferro del grup hemo donen lloc a tot l'espectre de diferència de Tipus II, amb un màxim de 430 nm i un mínim de 390 nm (vegeu el gràfic inserit en la figura). Si no hi ha equivalents de reducció disponibles, aquest complex pot romandre estable permetent un grau d'unió, el qual serà determinat per les mesures d'absorbància in vitro.[9]
  2. El canvi de l'estat electrònic del centre actiu afavoreix la transferència d'un electró del NADPH al ferro del grup hemo, reduint-lo de l'estat fèrric a l'estat ferrós a través del citocrom P450 reductasa o bé d'una altra reductasa associada.[10]

Aquest procés es duu a terme a la cadena de transferència d'electrons.

  1. L'oxigen molecular s'uneix covalentment a l'àtom de ferro en la seva posició axial de coordinació distal. El lligand, que és la cisteïna, resulta ser un millor donant d'electrons que no pas la histidina, que és l'aminoàcid que es troba normalment en les proteïnes que contenen grups hemo. Com a conseqüència d'aquest fet, l'oxigen s'activa en major mesura en comparació amb altres proteïnes que contenen grups hemo. No obstant, a vegades aquest fet permet que el llaç format entre l'oxigen i el ferro es dissociï, tot causant l'anomenada "reacció de dissociació", que interromp el cicle catalític[7] i al final de la qual s'allibera un radical superòxid.
  2. Un segon electró del citocrom P450 reductasa, de la ferredoxina o del citocrom B5 es transfereix a través del sistema de transport d'electrons reduint el dioxígen “adduct” a un grup peròxid de càrrega negativa a un estat intermedi que té una durada molt curta.
  3. El grup peròxid (format en el pas 4) és protonat doblementper transferència local des de l'aigua o des dels voltants de les cadenes laterals dels aminoàcids, alliberant així una molècula d'aigua i formant una espècie altament reactiva. A aquesta espècie reactiva en llenguatge comú se la coneix com a Compost P450 I (o simplement Compost I). De fet, ningú va descobrir com actuava aquesta espècie fins al 2010,[11] tot i que havia estat estudiada durant molts anys.[7] El Compost P450 I és semblant a un ferro IV oxi (o Ferro). Les dues espècies tenen un equivalent oxidant addicional que es troba deslocalitzat a sobre la porfirina i els lligands tiolat. No hi ha evidència de l'existència d'un grup preferril hemo(V)-oxo alternatiu.[7][11]
  4. Depenent del substrat i de l'enzim implicat en el procés, els enzims del citocrom P450 poden catalitzar una gran quantitat de reaccions. Per exemple, en aquesta il·lustració es pot veure com catalitzen una hidroxilació hipotètica. Un cop el producte ha estat alliberat del centre actiu de l'enzim, aquest torna a la seva configuració inicial i una molècula d'aigua torna a ocupar la posició de coordinació distal del nucli de ferro.

Aclariments de la imatge:

S: Mostra una ruta alternativa per a la mono-oxigenació a través de la “derivació del peròxid”. La interacció amb donadors d'un sol oxigen com els peròxids i els hipoclorits pot conduir directament a la formació dels intermedis de ferro-oxo, permetent que el cicle catalític es completi sense necessitat que s'esdevinguin els passos 3,4 i 5.[9] El peròxid amb el qual hipotèticament es fa aquesta reacció (“XOOH”) es mostra al diagrama. C: Si l'òxid de carboni (CO) s'uneix al P450 reduït, el cicle catalític queda interromput. D'aquesta reacció s'obté l'espectre clàssic del CO amb un màxim de 450 nm.

Com que la majoria de CIPs requereixen una altra proteïna per repartir un o més electrons amb la finalitat de reduir el ferro (i de vegades també l'oxigen molecular), es consideren part de la família de proteïnes P450. Es coneixen cinc tipus d'aquesta classe de P450:

  • CPR/cyb/P450: Són aquells sistemes de proteïnes emprats per la majoria de CIPs d'eucariotes microsomals. Aquests impliquen la reducció de la citocromP450-reductasa gràcies al NADPH, i per tant, la transferència de poder reductor al CIP. El citocrom b5 (cyb5) també pot contribuir transferint poder reductor a aquest sistema després d'haver estat reduït al seu torn pel citocrom b5 reductasa (CYBB5R).
  • FR/fd/P450: Són sistemes utilitzats per CIPs que es troben en mitocondris i en alguns bacteris.
  • CYB5R/cyb5/P450: Són sistemes on els dos electrons que es necessiten per al CIP provenen del citocrom b5.
  • FMN/Fd/P450: Són sistemes trobats originalment en Rhodococcus spen els quals es fusiona una FMN reductasa amb un CIP.
  • Només P450: Sistemes que no requereixen una font de poder reductor externa. Aquests contenen CIP5 (tromboxà sintasa), CIP8 (prostaciclina sintasa) i CIP74A (sintasa d'òxid alena).

P450 en humans modifica

Els CIPs humans són proteïnes associades a la membrana plasmàtica,[12] a la membrana interna dels mitocondris i també a la del reticle endoplasmàtic de les cèl·lules. Els CIPs metabolitzen milers de substàncies químiques endògenes i exògenes. Alguns CIPs són més específics i només metabolitzen un o molt pocs substrats, com per exemple el CIP19 (aromatasa), mentre que d'altres poden metabolitzar diversos substrats. Aquestes característiques tenen una certa importància en medicina. Els enzims citocrom P450 estan presents en la majoria dels teixits de l'organisme, i tenen un paper molt important en la síntesi hormonal (incloent-hi la síntesi d'estrogen, de testosterona i del metabolisme), en la síntesi de colesterol i en el metabolisme de la vitamina D. El citocrom P450 també fa la funció de metabolitzar en el fetge compostos potencialment tòxics, incloent-hi els fàrmacs i els productes del metabolisme endogen com la bilirubina o com l'etanol.

El Projecte Genoma Humà ha aconseguit identificar 57 gens humans que codifiquen per a diferents tipus de citocrom P450.[13]

Metabolisme dels fàrmacs modifica

Article principal: Metabolisme dels fàrmacs

Els CIP són els principals enzims involucrats en el metabolisme dels fàrmacs, representant aproximadament el 75% del metabolisme total. Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chem. Res. Toxicol. 21 (1): 70–83. doi:10.1021/tx700079z PMID: 18052394

Interacció dels fàrmacs modifica

Molts fàrmacs poden incrementar o disminuir l'activitat de diversos isoenzims CIP, ja sigui induint la biosíntesi d'un isoenzim (inducció enzimàtica) o inhibint directament l'activitat del CIP (inhibició enzimàtica). Aquests dos mecanismes permeten dur a terme interaccions en contra dels medicaments, ja que els canvis en l'activitat dels enzims CIP poden afectar el metabolisme i la capacitat d'excreció renal de diversos fàrmacs. Per exemple, si un fàrmac inhibeix el metabolisme mediat pel CIP d'un altre fàrmac, el segon fàrmac es pot acumular dins el cos fins a nivells tòxics. Per tant, degut a aquestes interaccions entre fàrmacs es poden necessitar ajustaments de dosis o fins i tot, fàrmacs que no interaccionin amb el sistema CIP. Aquestes interaccions de medicaments caldrà tenir-les en compte sobretot quan s'utilitzen fàrmacs d'importància vital per al pacient, fàrmacs amb importants efectes secundaris o fàrmacs amb petita finestra terapèutica. Degut a un metabolisme dels fàrmacs alterat, la concentració del plasma pot variar degut a qualsevol fàrmac com a possible subjecte d'aquesta alteració.

Un exemple és el dels fàrmacs antiepilèptics. La fenitoïna, per exemple, indueix el CIP1A2, CIP2C9, CIP2C19 i el CIP3A4. Els segons substrats dels enzims poden ser fàrmacs amb una dosi crítica, com l'amidarona o la carbamezapina, que la seva concentració plasmàtica en sang pot, tant augmentar a causa de la inhibició de l'enzim, com disminuir degut a la inducció de l'enzim en el segon substrat.

Interacció d'altres substàncies modifica

Els compostos naturals també poden induir o inhibir l'activitat dels CIP. S'ha trobat que els compostos bioactius que es troben en el suc de raïm o en altres sucs de fruita inhibeixen el metabolisme mediat pel CIP3A4 de certs medicaments, donant lloc a un augment de la biodisponibilitat i, conseqüentment a una alta probabilitat de sobredosi[14] Degut a aquest risc normalment es recomana evitar el suc de raïm i el raïm, quan es prenen els fàrmacs.[15] Alguns exemples:

Altres funcions dels CIPs específiques modifica

 
Gènesi d'esteroides, on es mostren algunes de les activitats enzimàtiques dutes a terme pels enzims del citocrom p450. HSD: Hidroxiesteroid deshidrogenasa.

Un subconjunt d'enzims P450 tenen un paper important en la síntesi d'hormones esteroides (esteroidegènesis) per les glàndules suprarenals, les gònades i els teixits perifèrics:

  • CIP11A1 (també conegut com a P450scc o P450c11al) en els mitocondris suprarenals afecta ”l'activitat anteriorment coneguda com a 20,22-desmolasa” (esteroide 20α-hidroxilasa, esteroide 22-hidroxilasa i escissió de la cadena lateral del colesterol).
  • CIP11B1 (codificant la proteïna P450c11β), que es troba en la membrana mitocondrial interna de l'escorça suprarenal, té activitats dels esteroides 11β-hidroxilasa, 18-hidroxilasa i 18-methyloxidase.
  • CIP11B2 (codifica la proteïna P450c11AS), que només es troba als mitocondris de la zona glomerular suprarenal, té activitats en els esteroides 11β-hidroxilasa, 18-hidroxilasa i 18-methyloxidase.
  • CIP17A1, en el reticle endoplasmàtic de l'escorça suprarenal té activitats en els esteroides 17α-hidroxilasa i 17,20-liasa.
  • CIP21A1 (P450c21) en l'escorça suprarenal porta a terme l'activitat de la 21-hidroxilasa.
  • CIP19A (P450arom, aromatasa) en el reticle endoplasmàtic de les gònades, cervell, teixit adipós, i en altres llocs catalitza l'aromatització dels andrògens en estrògens.

Famílies CIP en els humans modifica

Els éssers humans tenen 57 gens i més de 59 pseudogens dividits entre 18 famílies de gens del citocrom P450 i 43 subfamílies.[19] A continuació es mostra un resum dels gens i de les proteïnes que codifiquen. Per obtenir més informació vegeu la pàgina principal del Comitè de Nomenclatura del citocrom P450.[13]

Família Funció Membres Noms
CIP1 Metabolisme de fàrmacs i esteroides (especialment estrògens). 3 subfamílies, 3 gens, 1 pseudogen CIP1A1, CIP1A2, CIP1B1a
CIP2 Metabolisme de fàrmacs i esteroides 13 subfamílies, 16 gens, 16 pseudogens CIP2A6, CIP2A7, CIP2A13, CIP2B6, CIP2C8, CIP2C9, CIP2C18, CIP2C19, CIP2D6, CIP2E1, CIP2F1, CIP2J2, CIP2R1, CIP2S1, CIP2U1, CIP2W1
CIP3 Metabolisme de fàrmacs i esteroides (incloent-hi testosterona). 1 subfamília, 4 gens, 2 pseudogens CIP3A4, CIP3A5, CIP3A7, CIP3A43
CIP4 etabolisme de l'àcid araquidònic o d'àcids grassos. 6 subfamílies, 12 gens, 10 pseudogens CIP4A11, CIP4A22, CIP4B1, CIP4F2, CIP4F3, CIP4F8, CIP4F11, CIP4F12, CIP4F22, CIP4V2, CIP4X1, CIP4Z1
CIP5 Tromboxà A2-sintetasa 1 subfamília, 1 gen CIP5A1
CIP7 Biosíntesi dels àcids biliars 7-α hidroxilasa del nucli esteroide. 2 subfamílies, 2 gens CIP7A1, CIP7B1
CIP8 diverses 2 subfamílies, 2 gens CIP8A1, CIP8B1 (biosíntesi dels àcids biliars)
CIP11 biosíntesis d'esteroides 2 subfamílies, 3 gens CIP11A1, CIP11B1, CIP11B2
CIP17 Biosíntesis d'esteroides, 17-α hidroxilasa T1 subfamília, 1 gen CIP17A1
CIP19 Biosíntesis d'esteroides: Síntesi d'estrògens per part de l'aromatasa. 1 subfamília, 1 gen CIP19A1
CIP20 Funció desconeguda. 1 subfamília, 1 gen CIP20A1
CIP21 Biosíntesis d'esteroides. 2 subfamílies, 1 gen, 1 pseudogen CIP21A2
CIP24 Degradació de vitamina D. 1 subfamília, 1 gen CIP24A1
CIP26 Àcid retinoic 4-hidroxilasa 3 subfamílies, 3 gens CIP26A1, CIP26B1, CIP26C1
CIP27 variades 3 subfamílies, 3 gens CIP27A1 (biosintesi d'àcids biliars), CIP27B1 (la vitamina D3 1-α hidroxilasa, activa la vitamin D3), CIP27C1 (funció desconeguda)
CIP39 7-α-hidroxilació del 24-hidroxicolesterol. 1 subfamília, 1 gen CIP39A1
CIP46 Colesterol 24-hidroxilasa 1 subfamília, 1 gen CIP46A1
CIP51 Biosíntesis del colesterol. 1 subfamília, 1 gen, 3 pseudogens CIP51A1 (Lanosterol α-hidroxilasa)

P450s en altres espècies modifica

Animals modifica

Molts animals tenen tants o més gens CIP que els humans. Per exemple, els ratolins tenen 101 gens per CIPs, i els eriçons de mar en tenen fins i tot més (potser arriben als 120 gens).[20] Se suposa que la majoria d'enzims CIP tenen activitat monooxigenasa, ja que és el cas que es dona en la majoria de mamífers que han estat investigats (excepte, per exemple, CIP19 i CIP5). Tot i així, els gens i la seqüència genètica estan encara poc estudiats com per poder definir la seva funció enzimàtica. Tot i que s'han trobat molts gens amb homologia propera als CIPs amb funció coneguda.

Les classes de CIP que s'investiguen més sovint en animals no-humans són aquells involucrats en el desenvolupament embrionari (com per exemple l'àcid retinoic d'hormones del sistema metabòlic) o en el metabolisme de components tòxics (tals com grups amins heterocíclics o hidrocarbonis poliaromàtics). Sovint hi ha diferències en la regulació genètica o funció enzimàtica dels CIPs relacionats amb els animals, el que explica les diferències observades en la susceptibilitat als components tòxics.

Els CIPs han estat extensament examinats en ratolins, rates, gossos i menys en el peix zebra, per tal d'utilitzar aquests organismes com a models per a descobriments farmacèutics o toxicològics. Els CIPs també han estat molt estudiats en insectes, habitualment per entendre la resistència als pesticides. Per exemple, el CIP6G1 està relacionat amb la resistència de Drosophila melanogaster al DDT,[21] i el CIP6Z1 al mosquit vector de la malària, Anopheles gambiae, que és capaç de metabolitzar el DDT directament.[22]

Microbis modifica

Els citocroms P450 dels microbis són habitualment solubles en enzims i estan involucrats en processos metabòlics crítics. A continuació es mostren tres exemples que han contribuït notablement als estudis mecanicistes i estructurals, encara que existeixen moltes més famílies.

  • Citocrom P450cam (CIP101) originalment trobat en el Pseudomonas putida ha estat utilitzat com a model per a molts citocroms P450 i va ser el primer del qual es va determinar l'estructura tridimensional mitjançant la cristalografia de rajos X. Aquest enzim forma part del cicle catalític camfor-hidroxílic que consta de dues fases on els electrons transfereixen putidaredoxina a una proteïna cofactora de crostra 2Pe-2S.
  • El citocrom P450 eryF (CIP107A1) aïllat de la bacteria Saccharopolyspora erythraea és responsable de la biosíntesi de l'antibiòtic eritromicina a partir de la C6-Hidroxilació de la macròlida 6-deoxieritronolida B.
  • EL citocrom P450 BM3 (CIP102A1) del bacteri Bacillus megaterium catalitza la hidroxilació de diverses cadenes llargues d'àcids grassos de la ω–1 fins a ω–3, quan són dependents del NADPH. A diferència de gairebé tots els altres CIP coneguts, (excepte en el cas, entre d'altres, del CIP505A1, citocrom P450 foxy), hi ha una fusió proteica natural entre el domini del CIP i l'electró cofactor donant. Per això, el BM3 és molt útil en aplicacions biotecnològiques.[23][24]
  • El citocrom P450 119 (CIP119) aïllat de l'arc termòfil de Sulfolobus acidocaldarius[25] ha estat utilitzat en una gran varietat d'estudis mecanístics.[11] Els enzims termofílics han evolucionat fins a funcionar a altes temperatures, mentre que a temperatures ambientals la seva activitat catalítica disminueix i per això són un model mecanístic excel·lent.

Fongs modifica

La classe d'azols que s'utilitzen normalment com a solucions antifúngiques funcionen inhibint el citocrom P450 fúngic 14α-desmetilasa. Això atura la conversió del lanosterol a ergosterol, un component de la membrana cel·lular dels fongs. Aquest mecanisme és útil perquè els humans tenim una sensibilitat diferent del P450, i és d'aquesta manera que els antifúngics són efectius.[26] Hi ha una certa investigació en marxa sobre els P450 fúngics, ja que molts fongs són patògens pels humans, com per exemple els fongs Candida i Aspergillus, i per les plantes.

Plantes modifica

Els citocroms P450 de les plantes estan relacionats amb una extensa gamma de reaccions biosintètiques, que acaben en diverses conjugacions d'àcids grassos, hormones vegetals, compostos defensius o fàrmacs importants per la medicina. Els terpenoides, que representen la classe més abundant de compostos naturals característics de les plantes, són molt sovint substrats per als CIPs vegetals.

Subfamílies InterPro modifica

Subfamilíes InterPro:

  • Citocrom P450, classe BIPR002397
  • Citocrom P450, mitocondrial IPR002399
  • Citocrom P450, classe E, grup I IPR002401
  • Citocrom P450, classe E, grup II IPR002402
  • Citocrom P450, classe E, grup IV IPR002403

Utilitat dels P450 modifica

La remarcable reactivitat i promisqüitat dels substrat dels P450s han atret l'atenció des de fa molts anys dels químics.[27] El descobriment recent del potencial de fer servir p450s de cara a oxidacions difícils ha permès substituir els cofactors naturals per molècules amb contingut de peròxids, que resulten més econòmics.[28] També ha permès l'exploració de la compatibilitat de p450 en solvents orgànics.[29]

Referències modifica

  1. ↑ Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chem. Res. Toxicol. 21 (1): 70–83. doi:10.1021/tx700079z PMID: 18052394
  2. ↑ Roland Sigel; Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (2007). The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences. Nova York: Wiley. ISBN 0-470-01672-8
  3. ↑ Danielson PB (December 2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Curr. Drug Metab. 3 (6): 561–97. doi:10.2174/1389200023337054 PMID: 12369887
  4. ↑ Nelson D. "Cytochrome P450 Homepage". University of Tennessee
  5. ↑ "NCBI sequence viewer"
  6. ↑ PROSITE consensus pattern for P450
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 Meunier B, de Visser SP, Shaik S (September 2004). "Mechanism of oxidation reactions catalyzed by cytochrome p450 enzymes". Chem. Rev. 104 (9): 3947–80. doi:10.1021/cr020443g PMID: 15352783
  8. ↑ Poulos TL, Finzel BC, Howard AJ (June 1987). "High-resolution crystal structure of cytochrome P450cam". J. Mol. Biol. 195 (3): 687–700. doi:10.1016/0022-2836(87)90190-2 PMID: 3656428
  9. ↑ 9,0 9,1 Ortiz de Montellano, Paul R.; Paul R. Ortiz de Montellano (2005). Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry (3rd ed.). New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN 0-306-48324-6
  10. ↑ Sligar SG, Cinti DL, Gibson GG, Schenkman JB (October 1979). "Spin state control of the hepatic cytochrome P450 redox potential". Biochem. Biophys. Res. Commun. 90 (3): 925–32. doi:10.1016/0006-291X(79)91916-8 PMID: 228675
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 Rittle J, Green MT (November 2010). "Cytochrome P450 Compound I: Capture, Characterization, and C-H Bond Activation Kinetics". Science 330 (6006): 933–937. doi:10.1126/science.1193478 PMID: 21071661
  12. ↑ Berka K et al. J. Phys. Chem. A, 2011 doi:10.1021/jp204488j
  13. ↑ 13,0 13,1 University of Tennessee Health Science Center, Human Cytochrome P450s
  14. ↑ Bailey DG, Dresser GK (2004). "Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs". Am J Cardiovasc Drugs 4 (5): 281–97 doi:10.2165/00129784-200404050-00002 PMID: 15449971
  15. ↑ Zeratsky K (2008-11-06). "Grapefruit juice: Can it cause drug interactions?". Ask a food & nutrition specialist. MayoClinic.com
  16. ↑ Chaudhary A, Willett KL (January 2006). "Inhibition of human cytochrome CYP 1 enzymes by flavonoids of St. John's wort". Toxicology 217 (2–3): 194–205. doi:10.1016/j.tox.2005.09.010 PMID: 16271822
  17. ↑ Strandell J, Neil A, Carlin G (February 2004). "An approach to the in vitro evaluation of potential for cytochrome P450 enzyme inhibition from herbals and other natural remedies". Phytomedicine 11 (2–3): 98–104 doi:10.1078/0944-7113-00379 PMID: 15070158
  18. ↑ Leclercq I, Desager JP, Horsmans Y (August 1998). "Inhibition of chlorzoxazone metabolism, a clinical probe for CYP2E1, by a single ingestion of watercress". Clin Pharmacol Ther. 64 (2): 144–9. doi:10.1016/S0009-9236(98)90147-3 PMID: 9728894
  19. ↑ Nelson D (2003). Cytochromes P450 in humans
  20. ↑ Goldstone JV, Hamdoun A, Cole BJ, Howard-Ashby M, Nebert DW, Scally M, Dean M, Epel D, Hahn ME, Stegeman JJ (December 2006). "The chemical defensome: Environmental sensing and response genes in the Strongylocentrotus purpuratus genome". Dev. Biol. 300 (1): 366–84. doi:10.1016/j.ydbio.2006.08.066 PMC 3166225 PMID: 17097629
  21. ↑ McCart C, Ffrench-Constant RH (June 2008). "Dissecting the insecticide-resistance- associated cytochrome P450 gene Cyp6g1". Pest Manag Sci 64 (6): 639–45. doi:10.1002/ps.1567 PMID: 18338338
  22. ↑ Chiu TL, Wen Z, Rupasinghe SG, Schuler MA (1 Jul 2008). "Comparative molecular modeling of Anopheles gambiae CYP6Z1, a mosquito P450 capable of metabolizing DDT". Proc Natl Acad Sci USA 105 (26): 8855–60 doi:10.1073/pnas.0709249105 PMC 2449330 PMID: 18577597
  23. ↑ Narhi L, Fulco A (5 juny 1986). "Characterization of a catalytically self-sufficient 119,000-dalton cytochrome P-450 monooxygenase induced by barbiturates in Bacillus megaterium". J Biol Chem 261 (16): 7160–9. PMID: 3086309
  24. ↑ Girvan H, Waltham T, Neeli R, Collins H, McLean K, Scrutton N, Leys D, Munro A (2006). "Flavocytochrome P450 BM3 and the origin of CYP102 fusion species". Biochem Soc Trans 34 (Pt 6): 1173–7 doi:10.1042/BST0341173 PMID: 17073779
  25. ↑ R. L. Wright, K. Harris, B. Solow, R. H. White, P. J. Kennelly (1996). "Cloning of a potential cytochrome P450 from the archaeon Sulfolobus solfataricus". FEBS Lett 384 (3): 235–9 doi:10.1016/0014-5793(96)00322-5 PMID: 8617361
  26. ↑ Vanden Bossche H, Marichal P, Gorrens J, Coene MC (September 1990). "Biochemical basis for the activity and selectivity of oral antifungal drugs". Br J Clin Pract Suppl 71: 41–6 PMID: 2091733
  27. ↑ Chefson A, Auclair K (2006). "Progress towards the easier use of P450 enzymes". Mol Biosyst. 10 (10): 462–9 doi:10.1039/b607001a PMID: 17216026
  28. ↑ Chefson A, Zhao J, Auclair K (2006). "Replacement of natural cofactors by selected hydrogen peroxide donors or organic peroxides results in improved activity for CYP3A4 and CYP2D6". Chembiochem 6 (6): 916–9. doi:10.1002/cbic.200600006 PMID: 16671126
  29. ↑ Chefson A, Auclair K. (2007). "CYP3A4 activity in the presence of organic cosolvents, ionic liquids, or water-immiscible organic solvents". Chembiochem 10 (10): 1189–97. doi:10.1002/cbic.200700128 PMID: 17526062

Bibliografia modifica

Enllaços externs modifica

A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Citocrom p450
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=Citocrom_p450&oldid=32742790»