Inflamació

La inflamació o edema és la forma de manifestar-se de moltes malalties. Es tracta d'una resposta inespecífica enfront de les agressions del medi i està generada pels agents inflamatoris. La resposta inflamatòria sorgeix amb un fi defensiu d'aïllar i destruir l'agent nociu, així com reparar el teixit o òrgan danyat. La inflamació es denomina en medicina amb el sufix -itis (faringitis, laringitis, colitis…). El problema més gran que sorgeix de la inflamació és que la defensa es dirigisca tant cap a agents nocius com a no nocius, provocant danys en teixits o òrgans sans.

Inflamació

Tipus	malaltia, signe clínic, símptoma i símptoma general
Clínica-tractament
Medicació flurbiprofèn, sulindac (en) , cortisol, rimexolone (en) , betametasona, clocortolona, triamcinolona, fluorometholone (en) , piroxicam, alclometasona, prednicarbate (en) , naproxèn, diflorasona, dexametasona, flurandrenolide (en) , indometacina, prednisona, amcinonida, prednisolona, metilprednisolona, ibuprofèn, desoximetasona, nabumetona, desonida, fluocinonide (en) , loteprednol etabonate (en) , diclofenac, halcinonide (en) , clobetasol, àcid acetilsalicílic, fluocinolone (en) , àcid meclofenàmic i ketorolac tromethamine (en)
Recursos externs
MeSH	D007249
UMLS CUI	C0021368 i C5200801

Agents inflamatoris

• Agents vius: bacteris, virus, paràsits, fongs.
• Agents físics: radiacions, fred, calor, ultraviolats.
• Agents químics: verins, toxines.
• Traumatismes i cossos estranys.
• Alteracions vasculars: com per exemple les que produeixen isquèmia.
• Alteracions immunitàries: com per exemple les respostes d'hipersensibilitat.

Evolució històrica

En les primeres civilitzacions existeixen testimonis del seu coneixement i la seua curació.

A Grècia i Roma existeixen escrits d'Hipòcrates i Cels. D'aquest últim es conserven encara els tres signes que caracteritzen la inflamació:

• Tumor. Augment de grandària. És degut a l'edema.
• Rubor. Enrogiment. És degut a la vasodilatació.
• Calor. Augment de la temperatura de la zona inflamada. És degut a la vasodilatació i a l'augment del consum local d'oxigen.

Clàssicament se cita el dolor com a primer signe d'una tètrada, però el dolor és un símptoma a causa del seu caràcter subjectiu, mentre que la resta són signes, pel seu caràcter objectiu.

A l'Edat Mitjana es considerà càstig diví.

Al segle xviii Hunter fou el primer a definir-la com a reacció de defensa.

Al segle xix Cohnheim investigà la inflamació en animals vius i amb el microscopi òptic.

Al segle xx Metxnikov descobrí la fagocitosi.

Lewis descobrí els mediadors químics de la inflamació, els quals anomenà H, i definí la triple resposta davant l'agressió que consistia en:

• Eritema central
• Inflor
• Eritema perifèric

A la segona meitat del sXX es caracteritza la inflamació des d'un punt de vista molecular. Es descobreixen molècules els nivells de les quals augmenten fortament en la resposta inflamatòria.

Depenent de les característiques temporals de la inflamació, definim dos tipus de resposta: inflamació aguda i inflamació crònica.

Inflamació aguda

En la inflamació aguda distingim tres punts clau: canvis hemodinàmics, alteració de la permeabilitat vascular i modificacions leucocitàries.

Canvis hemodinàmics en el calibre i en el flux

Després d'un període inconstant i transitori de vasoconstricció arteriolar, es produeix vasodilatació i hiperèmia activa (obertura de nous capil·lars en la zona de la lesió que produeix un augment de flux) que causa enrogiment i augment de la temperatura. Després es produeix un període d'hiperèmia passiva en la qual disminueix el flux per un augment de la permeabilitat microvascular amb extravasació de líquid i augment de la viscositat sanguínia als vasos de menor calibre, que és el que es denomina estasi (paràlisi total del flux).

A mesura que evoluciona l'estasi, es va produint l'orientació perifèrica (marginació) dels leucòcits, que s'adhereixen a l'endoteli, travessen la paret vascular i es dirigeixen a l'interstici.

Alteració de la permeabilitat vascular

S'alteren les bases morfològiques de l'endoteli per acció dels mediadors químics. Generalment es produeix a les vènules.

En condicions normals l'endoteli no permet l'eixida de proteïnes i l'intercanvi es produeix per pinocitosi, però quan s'altera la permeabilitat, es troben alterades les unions cel·lulars i les càrregues negatives de la membrana basal.

Majno i Palade van veure obertures entre les cèl·lules que no es trobaven trencades. Açò ocorre perquè les substàncies de la inflamació provoquen la contracció brusca dels filaments d'actina i miosina de les cèl·lules endotelials que es retrauen. Després el citoesquelet es reorganitza per a mantenir la contracció durant més de temps.

Les substàncies inflamatòries han de dissoldre la membrana basal d'aquestes obertures.

El focus central són les vènules, però si és molt intens assoleix els capil·lars i es produeix extravasació per ruptura.

Als casos en què la inflamació resulta patològica es produeix necrosi dels teixits i vasos.

Bases anatòmiques

• Resposta immediata: contracció de les cèl·lules endotelials i eixamplament de la unió intercel·lular. Afavorit tot açò per substàncies com la histamina, la bradiquinina i els leucotrens.
• Resposta tardana: reorganització del citoesquelet (retracció endotelial) i obertura de les unions intercel·lulars afavorida per substàncies com la interleucina-1 (IL-1), la interferó-γ (IFN-γ) i el factor de necrosi tumoral (TNF).
• Resposta immediata prolongada: lesió endotelial directa amb necrosi i despreniment de les cèl·lules endotelials per excés d'agent inflamatori als vasos.

Mediadors químics

Poden estar presents al plasma i han de ser activats per a exercir la seua funció. També poden estar a les cèl·lules on romanen emmagatzemades sent secretades o sintetitzades de nou en resposta a un estímul. Aquestes cèl·lules són principalment les plaquetes, els polimorfonuclears, monòcits, macròfags i mastòcits.

Aquestes substàncies poden tenir efectes autocrins, paracrins o endocrins.

Una volta alliberats i activats tenen molt poca vida mitjana a causa del seu efecte tòxic i la majoria tenen efectes secundaris perjudicials com és la destrucció de teixits, convertint-se així la inflamació en una autoagressió.

Amines vasoactives

• Histamina: es troba a cèl·lules cevades, basòfils i plaquetes emmagatzemats en grànuls que secreten, enfront d'agents inflamatoris, molècules del complement (C3a, C5a), proteïnes lisosomals, IL1, IL8. La histamina és el principal catalitzador de la fase aguda; els seus efectes són:
  • Vasodilatació d'arterioles i vènules.
  • Alteració de la permeabilitat a les vènules.

• Serotonina: emmagatzemada a cèl·lules enterocromoafins, plaquetes i cèl·lules del sistema nerviós. El seu alliberament es produeix gràcies al factor activador de plaquetes (PAF). Les seues accions són molt semblants a les de la histamina.

Proteases plasmàtiques

• Sistema del complement: pot activar-se per la via clàssica o per la via alternativa alliberant-se els factors del complement que tenen com a missió principal vasodilatar la zona de la inflamació i l'alliberament de substàncies com la histamina o els leucotriens, així com produir l'adhesió i quimiotaxi dels leucòcits que activa. També afavoreix la fagocitosi.

• Quinines: s'activen junt amb la cascada de la coagulació. Promouen l'augment de la permeabilitat vascular, la contracció del múscul llis i el dolor.

• Sistema de coagulació: en activar-se, es promou un augment de la permeabilitat, quimiotaxi, adherència i proliferació de fibroblasts.

Metabòlits de l'àcid araquidònic

• Prostaglandines: PGE2, PGI2, PGD2 que produeixen vasodilatació, febre i dolor.
• Tromboxans A2 (TXA2): produeixen agregació plaquetària i vasoconstricció.
• Leucotriens LTC4, LTD2 y LTE4: produeixen vasoconstricció, augment de la permeabilitat i broncoespasmes.
• Leucotrié B4: que promou adherència leucocitària i quimiotaxi.

Constituents lisosomals dels leucòcits

• Proteases àcides: degraden bacteris i restes cel·lulars dins dels fagolisosomes.
• Proteases neutres: com per exemple col·lagenases, elastases, proteïnases…
• Proteases catiòniques: el fi de les quals és augmentar la permeabilitat, afavorir la quimiotaxi i activar els factors C3 i C5 del complement.

Citocines

TNF, IL-1, IL-6 són les principals citocines pro-inflamatòries. També són importants la IL8, MCP1, TFGB, PDCF i nombroses quimiocines. Tenen l'objectiu de promoure l'adherència leucocitària a l'endoteli, fomentar la síntesi de prostaglandines, la quimiotaxi i a més són factors de creixement dels fibroblasts i de l'endoteli, el que resulta important pel que fa a la necrosi tissular.

Altres

• Òxid nítric (NO).
  • Acció curta i local.
  • Produït a les neurones, als macròfags i a les cèl·lules endotelials.
  • És un factor relaxant de músculs llisos (vasodilatació).
  • En els macròfags les interleucines activen la NO-sintasa.
  • Quan s'allibera en quantitats incontrolades es produeix vasodilatació perifèrica i necrosi tissular.

• Factor activador de plaquetes (PAF). Es troba en neutròfils, eosinòfils, macròfags, mastòcits i també a les cèl·lules de l'endoteli vascular. Les seues accions són:
  • Vasoconstricció i broncoconstricció.
  • Adhesió leucocitària.
  • Quimiotaxi.
  • Degranulació.
  • Activació de la síntesi d'eicosanoides.

• Radicals Lliures d'Oxigen (RLO). A baixes concentracions activen quimiocines, citosines i molècules d'adhesió leucocitària endotelial: augmenta la resposta inflamatòria.

Modificacions leucocitàries

Els leucòcits fagociten els patògens, destrueixen els bacteris i els microorganismes, i degraden el teixit necròtic, però també poden prolongar la lesió tissular en alliberar enzims, d'altres mediadors químics i RLO. Les fases de les modificacions leucocitàries són:

Marginació i adherència a les cèl·lules endotelials

Quan el flux de les vènules és normal, els leucòcits es desplacen a les parets del vas, ja que disminueixen les forces de cisallament. Després s'adhereixen a l'endoteli transitòriament (rodament) fins que arriben a un punt en què ho fan fermament. Amb el temps l'endoteli pot restar revestit de leucòcits (pavimentació).

Emigració

Els leucòcits fixats emeten uns pseudopodis a la manera de palanca entre les cèl·lules endotelials, s'hi introdueixen i resten entre aquestes i la membrana basal. Finalment, alliberen col·lagenases per trencar-la i aconsegueixen travessar-la.

Molècules d'adherència

• Selectines.
• Immunoglobulines.
• Integrines.

Els mediadors inflamatoris activen les selectines, que es troben emmagatzemades en grànuls de Weibel-Palade de les cèl·lules endotelials, i es redistribueixen ràpidament cap a la superfície cel·lular. La ferma adhesió dels leucòcits a l'endoteli es produeix gràcies al canvi conformacional de les integrines.

La transmigració i la sortida de leucòcits estan intercedides per la PCAM-1.

Conglomeració

El teixit inflamat conté una acumulació de neutròfils.

Quimiotaxi

Es tracta de la locomoció orientada segons un gradient químic cap a la zona de lesió.

L'augment del calci intracel·lular provoca la contracció dels filaments d'actina i miosina en una zona del citoplasma permetent la diapedesi leucocitària. També existeix un augment de l'adherència i de l'afinitat pel receptor de les molècules.

En la inflamació apareixen principalment PMN i en menor quantitat monòcits.

Els leucòcits PMN predominen més al principi, però en les fases finals predominen més els monòcits, que tenen una vida mitjana més llarga i són més resistents a l'agent inflamatori.

• Substàncies quimiotàctiques.
  • Productes bacterians.
  • Components del complement.
  • Metabòlits de l'àcid araquidònic.
  • Components lisosomals.
  • Citocines.

Fagocitosi

• Reconeixement i fixació de l'agent inflamatori: els agents són reconeguts quan estan coberts d'opsonines que s'uneixen directament a receptors de leucòcit.
• Recobriment de la partícula per mitjà de pseudopodis fins que es forma un fagosoma. Mentrestant el monòcit i leucòcit es desgranula.
• Destrucció o degradació del material fagocitat: mitjançant mecanismes oxidatius, que es produeixen al lisosoma o per mitjà d'enzims proteolítics del fagolisosoma. Si les enzims lisosòmics no són capaces de destruir l'agent, aquest es multiplica i indueix lesió tissular i necrosi.

Evolució de la resposta inflamatòria aguda

Destrucció de l'agent inflamatori

• Si no existeix lesió tissular:
  • Resolució.
  • Organització de l'exsudat.

• Si existeix lesió tissular:
  • Regeneració: se substitueixen cèl·lules mortes mentre que seguisca intacte l'armadura conjuntiva.
  • Reparació: se substitueix el teixit per teixit cicatricial.

Persistència de l'agent inflamatori

• Abscesificació.
• Inflamació crònica.

En cas de no resolució es drenen també els bacteris i s'estén la infecció per via limfàtica: limfangitis (inflamació dels vasos limfàtics) i limfadenitis (inflamació dels ganglis limfàtics).

Exsudat

Líquid extravascular de caràcter inflamatori que presenta alta concentració de proteïnes i moltes restes cel·lulars. La seua presència indica que s'ha produït una alteració significativa en la permeabilitat normal dels vasos de petit calibre de la zona de la lesió.

Transsudat

Líquid amb baixa quantitat de proteïnes i poques restes cel·lulars. És un ultrafiltrat del plasma i és degut al desequilibri hidroestàtic a través de l'endoteli vascular sent normal la permeabilitat.

Tipus d'inflamació segons l'exsudat

Depèn del lloc, de l'agent inflamatori, de la intensitat i de la duració de la reacció inflamatòria.

• Tipus 1: inflamació serosa: immediata, de mínima duració. L'exsudat conté poques proteïnes i poques cèl·lules. Existeix poca lesió tissular. Ocorre sobre les seroses de l'organisme.
• Tipus 2: inflamació fibrinosa: l'exsudat conté molta fibrina que s'ha format un cop ha eixit a partir del fibrinogen. El més favorable és que es degrade pel sistema fibrinolític.
• Tipus 3: inflamació purulenta: produïda per gèrmens productors de pus, substància amb alta quantitat de polimorfonuclears (PMN) morts o vius i gran quantitat de gèrmens que li donen una consistència més o menys líquida). Si apareix limitada, rodejada per processos de reparació, és denominada abscés i té poc de risc de disseminació. Si no té límits definits i es difon pels teixits destruint-los, és denominada flegmó (generalment produït per gèrmens més virulents i productors de hialuronidasa). Si ocorre en l'interior de cavitats, sia flegmó sia abscés, és denominada empiema. Mentre existisca pus, no s'ha produït la curació. Pot ocórrer que drene de manera natural o que s'òbriga de forma espontània. Per evitar això es drena de forma artificial.
• Tipus 4: inflamació mucosa o mucinosa: en òrgans amb glàndules productores de mucositat (respiratòria i digestiva) on l'exsudat en conté.
• Tipus 5: inflamació hemorràgica: de color roig intens, causada per infeccions greus o enzims endògens (com per exemple, pancreatitis necrohemorràgica).
• Tipus 6: inflamació eosinofílica: exsudat amb molts eosinòfils que apareix quan l'antigen és un protozou.
• Tipus 7: inflamació monocitària: exsudat constituït per limfòcits, monòcits i cèl·lules plasmàtiques, sense ser una inflamació crònica.
• Tipus 8: inflamació ulcerosa: en òrgans amb llum la inflamació es pot desprendre deixant un buit anomenat úlcera, el qual es produeix sobretot a l'intestí.

Resolució de la inflamació

Mediadors antiinflamatoris o de resolució

Un cop s’ha aconseguit eliminar, o bé ha finalitzat, l’estímul inductor de la inflamació, s’activen els mediadors antiinflamatoris mitjançant diferents mecanismes, segons la naturalesa del mediador. En general, el que faran aquestes molècules serà millorar l'eliminació de microbis, residus i cèl·lules mortes, i augmentar l'eferocitosi per sufocar la inflamació persistent, limitar la necrosi dels teixits i promoure la reparació.

Mediadors lipídics

Els mediadors lipídics es coneixen com mediadors lipídics pro-resolució especialitzats (SPM) o immunoresolvents, i deriven d'àcids grassos poliinsaturats essencials (PUFA), com ara AA (àcid araquidònic), EPA (àcid eicosapentaenoic), DHA (àcid docosahexaenoic) i n-3 DPA ( n-3 docosapentaenoic àcid). Des de l'inici del procés d'inflamació, els SPM arriben ja sigui transportats pel flux sanguini o produïts dins del teixit inflamatori i combinen les seves accions per orquestrar l'inici i el final de la resolució de la inflamació a través de diferents vies biosintètiques i cèl·lules diana, fent senyalitzacions mitjançant diferents receptors acoblats a proteïnes G (GPCR).

Els diversos tipus de mediadors que pertanyen a aquest grup són:

• Les lipoxines (LX) deriven dels eicosanoides gràcies a un mecanisme de lipo-oxigenació mitjançant l'acció de les lipoxigenases (d’aquí el seu nom, que és un acrònim de "productes d'interacció de la lipoxigenasa"). La seva biosíntesi es produeix principalment en cèl·lules epitelials, endoteli vascular i leucòcits, i tenen com a objectiu principal limitar el reclutament i l'activació de PMN al lloc d’inflamació, estimulant l'eferocitosi, així com la quimiotaxi dels monòcits, i promovent el desplaçament fenotípic dels macròfags cap a M2 i l'alliberament de citocines antiinflamatòries. S'han descrit dos tipus de lipoxines, LXA4 i LXB4, que són isòmers posicionals els qual es diferencien principalment perquè LXA4 exerceix la seva acció unint-se al receptor 2 del pèptid formil del receptor acoblat a proteïna G (FPR2/ALX), que s'expressa en major quantitat en monòcits, macròfags, cèl·lules epitelials i endotelials, mentre que LXB4 no té cap receptor similar descrit. Cal destacar que l'augment de l'eferocitosi es deu en part a la capacitat de LXA 4 per desfosforilar MYH9, activant una cascada de senyalització que condueix a la polarització cel·lular i a l'augment de la fagocitosi. A més de MYH9, LXA 4 també activa CDC42, que afavoreix l'engulliment.
• Les resolvines deriven dels àcids grassos ω-3 EPA i DHA, formant resolvines de sèrie E (RvE) i sèrie D (RvD), respectivament. Aquestes tenen 4 objectius principals, que són inhibir la producció de mediadors proinflamatoris, millorar l'eliminació de quimiocines proinflamatòries, promoure el reclutament de monòcits i l'eliminació de fagòcits a través del sistema limfàtic i limitar la migració i la infiltració de PMN. Les resolvines de la sèrie E són 4 en total (RvE1, RvE2, RvE3 i RvE4) i es diferencien segons el número de grups hidroxils (OH) que presenten i la seva posició dins la molècula. Igualment, la biosíntesi de les quatre comença amb l’oxidació de l’EPA mitjançant l’acció de l’enzim COX-2 acetilat, generant àcid 18R-Hidroxiperoxi-eicosapentaenoic (18R-HpEPE) que després es redueix a àcid 18R-Hydroxy-eicosapentaenoic (18R-HEPE); aquest serà l’intermediari de què s’originaran les diferents RvE segons quina combinació d’enzims hi actuï a continuació. Les resolvines de la sèrie D són 7 en total (RvD1, 17R-ResolvinD1, RvD2, RvD3 i 17R-Resolvin D3, RvD4, RvD5). Totes tenen un grup hidroxil (OH) a la posició C17, però, com passava amb l’altre grup, es diferencien segons el número de grups hidroxils (OH) que presenten i la seva posició dins la molècula. De la mateixa manera, la biosíntesi de les resolvines de la sèrie D comença per l'acció de 15-LOX, que oxigena el DHA, donant lloc a l'àcid 17S-Hidroperoxi-docosahexaenoic (17S-HpDHA), després es produeix la segona oxigenació mediada per 5-LOX, originant-se un intermedi hidroperòxid sobre el qual actuaran diferents combinacions d’enzims per formar tots els tipus de RvD. Cal destacar que citocines proinflamatòries com TNF-α i IL-1β, poden limitar l'eferocitosi mitjançant l'augment de ROS als macròfags. Per això, una de les funcions de les resolvines (específicament de RvD1, en aquest cas) és limitar l’expressió d’aquestes citoquines per rescatar l'eferocitosi defectuosa. Per tant, les accions de RvD1 per limitar l'alliberament de factors proinflamatoris també poden ajudar a la seva capacitat per millorar l'eferocitosi. Igualment, presenta altres mecanismes pels quals favoreix l’eferocitosi, com la seva capacitat per regular els mecanismes epigenètics dels macròfags, o un panell de miRNAs que podrien contribuir a la fagocitosi, l'eferocitosi i la resolució de la inflamació, entre d’altres. Aquesta RvD1 s'uneix i senyalitza a través d'un GPCR anomenat ALX/FPR2.
• Les protectines són un petit grup format per Protectina D1 (quan opera en teixits perifèrics) i Neuroprotectina D1 (quan opera al teixit cerebral). PD1/NPD1 té propietats neuroprotectores al cervell, la retina i el sistema nerviós central (SNC). El seu epímer activat per aspirina, 17R-NPD1, té les mateixes accions que NPD1 en el control de PMN, millorant les funcions dels macròfags i atenuant l'ictus experimental.
• Les maresines es biosintetitzen a partir de DHA mitjançant la 12-lipoxigenasa (12-LOX) pels macròfags, d’aquí el seu nom, que és un acrònim de Macrophage Mediators in Resolving Inflammation. Els nivells d'expressió de 12-LOX canvien segons el fenotip dels macròfags (M0, M1, M2); així, l'alliberament de maresines polaritza el seu fenotip de M1 a M2 per exercir la seva acció biològica que es dona mitjançant la unió i activació del receptor 6 acoblat a proteïna G (LGR6). Aquest receptor es presenta sobretot en fagòcits, per tant, en unir-se el que fan és estimular la fagocitosi i l'esferocitosi (provocant un augment de l'AMPc  per promoure el canvi de fenotip en els macròfags), disminuir la infiltració de PMN, i augmentar la regeneració dels teixits.
• Els SMP derivats de n3-DPA (RvDn-3 DPA, MaRn-3 DPA i PDn-3 DPA) comparteixen les potents accions dels SPM derivats de DPA i EHA en la resolució de la inflamació sistèmica i la neuroinflamació.
• Els Cisteinil-SPM (cys-SPM) són un grup format per tres sèries de SPM, cadascun amb tres membres bioactius: conjugats de maresina en regeneració de teixits (MCTR), conjugats de proteïna en regeneració de teixits (PCTR) i conjugats resolutius en regeneració de teixits (RCTR). Aquests mediadors tenen la capacitat de regular, ja sigui positiva o negativament, vies i transcripcions de diferents factors inflamatoris a través de TRAF3 en MΦ, que controla les vies de senyalització del receptor de tipus Toll (TLR) i del receptor del factor de necrosi tumoral (TNFR) i, per tant, és essencial per a la contraregulació de l'activació de TRAF6 i NF-κB, així com per a la inducció de la interleucina-10 (IL-10). Altres vies que estan regulades pels tres tipus de cys-SPM i que estan relacionades amb la immunitat innata són les vies de senyalització del receptor CD40, NF-κB, TNF-α, TLR i RIG-1.

Mediadors proteics

Els mediadors proteics es veuen up regulats en l’inici de la resolució. Entre aquests hi destaquen:

• L’annexina A1 és alliberada per Mφ i s’ha demostrat que aquesta imita les accions antiinflamatòries dels glucocorticoides en molts models experimentals d'inflamació, bloqueja la migració de leucòcits, inhibeix la síntesi d'eicosanoides i l’apoptosi. A més, destaca per promoure la fagocitosi no flogística dels PMN apoptòtics, ja que és necessària per a l'agrupació del receptor PS i per a un reconeixement i interiorització eficient de les cèl·lules apoptòtiques per part de les cèl·lules endotelials.
• L’IL-10 és una citocina secretada per monòcits, macròfags, mastòcits, limfòcits T (tant Th1 com Th2) i B i cèl·lules dendrítiques. Per tal de poder iniciar la seva senyalització antiinflamatòria, s’ha d’unir a dos receptors de forma seqüencial, primer a IL-10R1 i després a IL-10R2. En la resolució, el seu paper principal és la supressió funcional de les cèl·lules inflamatòries, degut a que inhibeix la producció d'IL-2 i la proliferació cel·lular, així com a la fosforilació de la tirosina CD28 en la senyalització; regula l’expressió del supressor de la senyalització de citocines (SOCS)-3, i és un supressor de la producció d'òxid nítric (NO).
• La galectina-1 s’uneix al disacàrid comú [Galβ(1-4)-GlcNAc] tant en N - i O -glicans que decoren els glicoconjugats de la superfície cel·lular. El seu paper en la resolució de la inflamació és neuroprotector, ja que té com a dianes molècules que activen la microglia (per tant, la desactiva) i, a més, té la capacitat d’induir la regeneració axonal en lesions medul·lars. Aquest efecte és mediat per la Gal-1 gràcies a que accelera el canvi de fenotip de la microglia de M1 –inflamatòria i degenerativa– a M2  –antiinflamatori i regeneratiu– i per augmentar la capacitat fagocítica de la mielina per evitar més dany.
• La galectina-3 s'ha associat amb una gran quantitat de funcions proinflamatòries a causa de la seva capacitat, entre d'altres, de promoure l'activació de neutròfils i per la reducció del reclutament de neutròfils en models d'infecció en ratolins Gal-3 nuls. Per contra, també s'ha relacionat amb la resolució de la inflamació mitjançant les seves accions com a opsonina i la seva capacitat per promoure l'eferocitosi dels neutròfils apoptòtics.

Gasos

La senyalització gasosa també pot promoure la resolució de la inflamació. Alguns exemples de molècules de senyalització gasoses inclouen NO, H2S i CO, que es dissolen en fluids extracel·lulars i es poden difondre a través de les membranes cel·lulars per afectar directament la funció cel·lular.

• El sulfur d'hidrogen (H2S) està implicat en una varietat de trastorns inflamatoris i vasculars, associats amb senyalització pro- i antiinflamatòria. En quant a la senyalització antiinflamatòria, té un paper important en la regulació de la funció dels macròfags, afavorint l'eliminació de l'infiltrat de leucòcits (reducció de l'adhesió i rodament dels leucòcits circulants) i reduint els nivells de TNF-α induïts per l’antigen.
• L’òxid nítric (NO) és el primer mediador gasós identificat que funciona com a molècula de senyalització.
• El monòxid de carboni (CO) és una molècula de senyalització cel·lular amb propietats antiinflamatòries en diversos processos fisiològics i fisiopatològics. Els macròfags de tipus pro-resolució es caracteritzen per l'expressió de l'enzim hemoxigenasa 1 (HO1), que produeix CO durant la degradació del grup hemo. El CO podria contribuir a les funcions antiinflamatòries de HO1 limitant la infiltració de leucòcits als llocs inflamatoris i suprimint la producció de citocines, de manera que ajuda a escurçar el temps per aconseguir la resolució completa de la inflamació. A més, CO també augmenta els nivells de SPM, cosa que indica que les diferents vies de senyalització favorables a la resolució estan estretament entrellaçades.

Nucleòtids

L'adenosina, una purina alliberada endògenament, modula les funcions de moltes cèl·lules a través dels receptors de superfície A1 i A2. En rellevància amb la resolució de la inflamació, regula la resposta inflamatòria desencadenada pels receptors Fc gamma per part dels leucòcits polimorfonuclears, una resposta que és crítica per a la patogènesi de les malalties del complex immune. Aquesta modulació es dona pel fet que els receptors d'adenosina A1 i A2 modulen la funció dels treceptors Fc gamma dels neutròfils de maneres oposades, permetent un bucle de retroalimentació depenent de la concentració i regulat per l'adenosina. A concentracions baixes hi ha una millora de la funció del receptor Fc, mentre que a concentracions més altes (les que poden ocórrer en llocs de teixits danyats), hi ha inhibició mitjançant receptors A2.

Inflamació crònica

Es caracteritza per una durada prolongada, dany tissular reparat per teixit de cicatrització, angiogènesi, fibrinòlisi i infiltrat de cèl·lules com monòcits, limfòcits i cèl·lules plasmàtiques.

És deguda a la persistència de l'agent inflamatori o a agents inflamatoris que des del principi produeixen inflamació crònica (formes primàries).

La cèl·lula fonamental és el monòcit, que conté abundants lisosomes que degraden millor els neutròfils. Són més actius sintetitzant i alliberant substàncies a l'exterior.

Inflamació crònica granulomatosa

Cèl·lules gegants tipus Langhans. Microscopi òptic. 200X. Tinció d'HE.

És un tipus específic de reacció inflamatòria crònica, que es caracteritza per l'acumulació de macròfags modificats (cèl·lules epitelioides) i que està iniciada per diversos agents infecciosos i no infecciosos. Per a la formació de granulomes és necessària la presència de productes irritants no digeribles, d'una reacció immunitària intercedida per cèl·lules T front a l'agent irritant o d'ambdós.

El monòcit evoluciona a macròfag, que és més actiu i té grànuls més potents, citoplasma més ampli i amb major capacitat de divisió. El macròfag s'activa per resposta a un estímul i es converteix en una cèl·lula més gran, amb un citoplasma més ampli, més reticle endoplasmàtic rugós, més mitocondris i un nucli allargat (cèl·lula epitelioide). El macròfag és sensible a agents inflamatoris que són irritants i difícils de degradar, però que són inerts.

• Granuloma: és una zona local de la inflamació granulomatosa, que consisteix en l'acumulació microscòpica de macròfags transformats en cèl·lules epitelioides, rodejades d'un collar de leucòcits mononuclears, principalment limfòcits i a vegades cèl·lules plasmàtiques. Els granulomes més evolucionats apareixen rodejats de fibroblasts. Amb freqüència les cèl·lules epitelioides es fusionen i formen cèl·lules gegants en la perifèria dels granulomes. Estan constituïdes per una massa de citoplasma que conté vint o més nuclis dispersos per aquest (cèl·lules gegants de tipus cos estrany), si es disposen en la perifèria es denominen cèl·lules gegants tipus Langhans i si són centrals, amb citoplasma vacuolat, es denominen cèl·lules gegants de tipus Touton. Aquestes cèl·lules poden tenir inclusions citoplasmàtiques denominades cossos conquilloides o de Schaumann.

• • Tipus de granuloma.
    • Per cos estrany.
      • Endogen: mucositat, queratina, colesterol, àcid gras, àcid úric…
      • Exogen: freqüentment a causa de l'ús de pròtesis, material quirúrgic, sílex, beril·li…
    • Immunitari: tuberculosi, sífilis, vasculitis, sarcoïdosi, lepra…

• • El granuloma pot anar associat a:
    • Necrosi.
      • Caseosa: produïda per micobacteris.
      • Abscesificada: en la malaltia per esgarrapada de gat, infeccions per bartonel·la…
    • Fibrosi: que limita perfectament el granuloma com ocorre a la sarcoïdosi.
    • Limfòcits i cèl·lules plasmàtiques: rodejant-lo.
    • Altres granulomes: no individuals, sinó fusionats (tuberculosi o brucel·losi).

Quan existeix molta fibrosi es diferencia perfectament el granuloma i es denomina sarcoïdosi: malaltia que afecta principalment el pulmó, ganglis limfàtics, pell conjuntiva, ronyó…

Altres voltes es pot formar un espai amb gas; també poden aparèixer cristalls d'àcid úric, que es dipositen formant aquell granuloma (gota). A la tuberculosi el granuloma es caracteritza per necrosi caseosa central sense inclusions i sense fibrosi, allò que el diferencia de la sarcoïdosi.

Inflamació de baixa intensitat

La caracterització a nivell molecular de la inflamació ha dut a una aparent contradicció: situacions que mai s'havien definit com a inflamatòries, com la obesitat o l'envelliment, presenten perfils moleculars típics de la inflamació. Això esta portant a una re-definició de la inflamació molt més enllà dels signes cardinals. Tot i que la qüestió no està resolta, podem dir que existeix una inflamació clàssica, induïda principalment per patògens o lesió tissular i que està ben descrita, i d'altra banda situacions en les quals sense cap d'aquests inductors poden aparèixer marcadors d'inflamació. Aquesta resposta és menys severa que una resposta inflamatòria clàssica, però més que l'estrès cel·lular, i ha estat denominada inflamació de baixa intensitat o para-inflamació.

Malalties inflamatòries

Les malalties i trastorns inflamatòries abasten un gran nombre de malalties humanes. El sistema immunitari està sovint involucrat amb trastorns inflamatoris, demostrats tant en reaccions al·lèrgiques com en algunes miopaties, amb molts trastorns del sistema immunitari que tenen com a resultat una inflamació anormal. Les malalties no immunitàries amb orígens causals en processos inflamatoris inclouen el càncer, l'ateroesclerosi (com la malaltia cardíaca isquèmica).

Vegeu també

• Antiinflamatori

Viccionari